유전자를 활용한 심부전 치료

💊 오늘 우리가 살펴볼 치료제는?

오늘 제가 소개해드릴 치료제는 심부전이라는 심장 질환을 치료하기 위해 고안된 유전자 치료제, AAV1/SERCA2a 입니다

🫀 심부전이 뭐야 ?

심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 충만 기능 (이완 기능) 이나 짜내는 펌프 기능 (수축 기능)이 감소해서, 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못하기 때문에 발생하는 질환군이에요

🤨 심부전은 왜 발생하는 걸까?

Sarcoplasmic Reticulum (SR) 에서 Ca2+ ATPase (SERCA2a) 가 손상되면, 심장 박출률이 감소하며 심부전이 발생해요

*여기서 SR 이란 근소포체 (또는 근형질세망) 라 불리며, Ca2+ 이온을 내부에 저장하고, 그 농도를 조절하는 역할을 하게 됩니다

🎯 왜 SERCA2a 를 표적하여 심부전을 치료하려고 하는걸까?  

이번 치료제는 SERCA2a (Sarcoplasmic Ca2+ ATPase:) 를 만드는 유전자인 SERCA2a 를 전달하여 심부전을 치료하는 메커니즘을 기반으로 하는데요,

먼저 이와 관련된 < 근수축과 근이완 시 발생하는 칼슘 이온의 작용 기전 > 을 자세히 알아볼게요

근육이 수축할 때, 칼슘 이온은 세포질에서 수축성 단백질을 활성화시켜서 근수축을 진행하는 힘을 만들어내요. 따라서 근소포체(SR) 에서 방출되는 칼슘 이온의 양에 따라 근육의 수축이 조절될 수 있겠죠?

⏸️ 이때, [ 근소포체 ➡️ 세포질 ] 로 칼슘 이온을 내보내는 수용체가 지속적으로 칼슘이온을 세포질로 누출시키면, 세포 내부의 칼슘 이온 농도를 조절할 수 없어서 심부전이 발생합니다

근육이 이완할 때, 대부분의 칼슘 이온은 근소포체로 재흡수됩니다

⏸️ 이때, 재흡수되어 근소포체로 다시 들어온 칼슘 이온이 저발현되면, 심부전이 발생합니다.

혹시, 이 두 메커니즘에서 공통점을 찾으셨나요?

근이 수축하고 이완할 때 심부전이 발생하는 원인은 모두 근소포체에 존재하는 칼슘 이온 함량의 감소라는 점이에요

따라서 심부전을 치료하기 위해 SERCA2a 를 발현시키고자 이 단백질의 유전자인 SERCA2a 를 체내에 전달하는 것이죠

🤨 SERCA2a 이란?

근육이 이완하는 동안 ATP 를 가수분해하면서, 세포의 세포질로부터 근소포체 내부로 Ca2+을 운반하는 "Ca2+ ATPase" 

SERCA2a 가 뭔지 알고 나니 이제 왜 SERCA2a 를 발현시켜 심부전을 치료하려는 건지 이해할 수 있겠죠? 그렇다면, SERCA2a 유전자를 어떻게 심근세포에 전달할 수 있을지, 그 방법에 대해 자세히 알아보도록 할게요😉

💉 CUPID 치료법

(💘 이 큐피드 아닙니다)

🌟 CUPID 란,

= Calcium Upregulation by Percutaneous Administration of Gene therapy    (경피 주사에 의해 칼슘 고발현을 유도하는 유전자 치료)

쉽게 말해, 유전자 치료를 통해 심장 내 칼슘 조절 기능을 강화하여, 심부전 증상을 완화시키는 방법이에요

SERCA2a 유전자를 AAV1 vector 에 삽입하여 관상동맥을 통해 체내에 주입함으로써 심근세포에 전달할 수 있는, 유전자 치료의 일종이죠

🛻 AAV vector 란?

: Adeno-associated virus (아데노 부속바이러스) vector (전달체)

즉, 유전 물질 (DNA, RNA 등) 을 세포나 생체에 주입하기 위해 바이러스를 운반체로서 이용하는 기술을 말해요 ! 바이러스는 체내에서 전달되는 과정 중 리소좀, 핵산 분해 효소에 의해 분해되지 않기 때문에, 안에 들어있는 유전 물질이 손상되지 않도록 보호하는 기능이 뛰어난 훌륭한 운반체랍니다👍

🏥임상에서 과연 효과가 있었을까?

심부전 유전자 치료제의 효능과 안전성을 평가하는 임상 실험에서는 아래의 지표들을 이용했어요. 각 지표가 의미하는 바를 간단히 설명해드릴게요

1️⃣ 증상과 관련된 지표

▷ NYHA class: 심부전 환자의 증상 정도와 운동 능력을 기준으로 심부전 환자를 4개 등급으로 나누는 시스템

▷ MLWHFQ

2️⃣ 기능과 관련된 지표

▷ 6-minute walk test

▷ peak maximum oxygen consumption

3️⃣ 바이오마커 지표

4️⃣ 좌심실 기능과 관련된 지표

▷ LV end-systolic volume: 심실 수축기 말에 심실 내에 남아있는 혈액의 양 (적을수록 정상 기능을 수행하는 것으로 간주)

▷ LV ejection fraction: 심실 수축 시 박출되는 혈액량의 비율 (높을수록 정상 기능을 수행하는 것으로 간주)

📑 임상 실험의 결과는 어땠어 ?

위 지표들을 바탕으로 지금까지 진행된 임상 1/2 상, 임상 2a 상의 결과, 그리고 2b 상의 실험 설계를 한 눈에 알아볼 수 있도록 표로 정리했어요!

✅ 앞으로의 CUPID 치료제 개발, 어떻게 될 것 같아 ?

위의 임상 결과를 요약해보자면, 적은 수의 환자들을 대상으로 진행했을 때는 안전성과 관련해서도 별다른 문제가 발견되지 않았고, 7가지 지표들의 치료 전후 결과를 비교해보았을 때, 나름 치료제의 효과도 존재하는 것으로 보여요. 

다만, CUPID 1 trial 이후에 심부전 증상이 더욱 부정적인 환자를 대상으로, 환자 수를 늘려 진행된 Agent-HF, SERCA-LVAD, CUPID2 임상 시험에서는 AAV1/SERCA2a 의 유의미한 치료 효과를 입증하지 못했다고 해요 💦

그렇다면 이 치료 방법은 더 이상 개발할 필요가 없는 걸까요...?

아직까지 정확한 원인이 규명된 것은 아니지만, 연구자들은 바이러스 벡터에 실어보낸 SERCA2a DNA 자체가 심부전 치료에 있어 약효를 발휘하지 못해 이런 결과가 나왔다기보다는, 관상동맥 주사 (intracoronary infusion) 를 통해 AAV1 에 SERCA2a 를 실어서 전달하는 과정에서, 효과적으로 전달이 이루어지지 않았기 때문에 치료 효과가 제대로 나타나지 않은 것이라고 추정하고 있어요

따라서 앞으로 진행되어야 할 SERCA2a 유전자를 활용한 심부전 치료제의 핵심⭐은 얼마나 효과적으로 치료 유전자를 cardiomyocytes (심근세포) 에 "전달" 할 수 있을지에 달려있다고 결론을 내릴 수 있겠네요

🖊 작성자: 임다은 (lde030513@konkuk.ac.kr)

🌟 밝히자, 바이오 세상 🌟

👓 참고자료 1 (임상 1/2상)

👓 참고자료 2 (임상 2a 상)

👓 참고자료 3 (임상 2b 상)

다음 글에서 만나요 🖐