청각 신경병증의 유전자 치료제

📜오늘 우리가 살펴볼 연구는?

  Qi, J., Tan, F., Zhang, L., Lu, L., Zhang, S., Zhai, Y., Lu, Y., Qian, X., Dong, W., Zhou, Y., Zhang, Z., Yang, X., Jiang, L., Yu, C., Liu, J., Chen, T., Wu, L., Tan, C., Sun, S., Song, H., … Chai, R. (2024). AAV-Mediated Gene Therapy Restores Hearing in Patients with DFNB9 Deafness. 논문 바로가기⤴️

👂청각 신호의 전달

생소한 '청각 신경병증'에 대해 이해하기 위해서는 먼저 청각 신호의 전달 체계를 이해하는 것이 중요해요!

일단 소리가 발생되면 외이(outer ear)를 통해 귀👂로 들어오게 돼요. 그리고 중이(middle ear)에 있는 이소골이라는 뼈들을 거쳐 마침내 내이(inner ear)에 도달하면 달팽이관에서 소리가 전기적 신호로 변환된 후 신경 뉴런을 통해 뇌로 전달되어 소리가 인식되는 과정을 거친답니다!

그렇다면 청각 신경병증은 외이, 중이, 내이 중 어떤 과정에서 문제가 발생해서 생기는 질병일까요?

🙉 청각 신경병증

청각 신경병증은 내이가 소리를 성공적으로 감지하지만 소리를 귀에서 뇌로 전달할 때 달팽이관에서 문제가 발생하는 질환이에요.

경증부터 중증까지의 청력 손실, 음성 인식의 어려움, 소리의 페이드 인/아웃과 같은 증상을 포함하고 있어요.

청각 신경병증의 원인은 내부 유모세포(inner hair cell - IHC)의 작동과 관련된 유전자 변이에요. 이번 뉴스레터에서는 간단히 IHC라고 부를게요!

IHC는 청각 정보를 직접 뇌🧠로 전달하는 수용체를 말해요. 뇌로 가는 청각 신경의 95%가 연결되어 있고, 이를 통해 소리의 높낮이, 크기, 종류를 구별할 수 있어요.

IHC와 청각 신경은 시냅스 구조로 연결되어 있어요. 보통의 시냅스와 다르게 IHC 시냅스는 시냅스 소포가 묶여있는 구조인 시냅스 리본이 존재하기 때문에 묶여있는 소포를 당겨주는 단백질이 필요하게 돼요. 이 단백질의 이름을 오토페린(otoferlin)이라고 하는데, otoferlin을 만드는 유전자에 변이가 일어나면 소포의 융합, 즉 청각 신경으로의 전달이 일어나지 않아 청각 신호가 뇌로 도달하지 않아요.

그로 인해 소리를 듣는 게 어려워지는 청각 신경병증이 발생하게 되고, 유전자 변이 질환인만큼 후천적으로 발생할 가능성이 적어 영유아👶에서 가장 많이 발병하는 것으로 알려져 있어요.

🩹 현재 치료 방법

가장 효과가 큰 치료법은 인공와우🦻라는 기기를 이식하는 방법이에요. 인공와우는 신경에 전기적 자극을 인위적으로 제공해 청각 신경에 소리 신호를 전달할 수 있어요.

하지만 이를 통해 복원된 청력은 기술의 한계로 인해 억양 처리의 어려움, 음악 감상 불능, 잡음 발생 등 여러 측면에서 자연 청력보다는 열악하다는 단점을 보이고 있어요.

다른 치료법으로는 여러분이 잘 아시는 보청기가 있어요. 보청기는 착용이 간편하고 수술이 필요치 않다는 장점이 있지만 소리를 증폭하는 역할을 하기 때문에 소리를 내이까지 전달하는 데에는 문제가 없는 신경계 질환인 청각 신경병증에서는 효과를 보이지 않을 수 있어요.

인공와우와 보청기 모두 일시적인 효과는 보일 수 있지만 단점이 명확히 존재하고 기기이다보니 오류의 발생 가능성도 있어 근본적인 해결의 필요성이 제기되었어요. 이게 바로 유전자 치료제를 개발한 이유죠!

🧬 유전자 치료제, AAV-Otoferlin

유전자 치료제란, 변이된 유전자로 인해 생기는 오류를 막기 위해 정상적인 유전자를 삽입해 치료하는 방법이에요. 정상적인 유전자를 삽입해 정상적인 단백질을 생성해 기능을 회복시키는 원리죠.

유전자를 세포 안으로 그냥 들여보낼 수 없기 때문에 '벡터'를 이용하게 되는데요, 벡터는 자신의 유전자에 원하는 유전자를 삽입해 세포 안으로 들어가는 운반체 🚲역할을 해요.

이번 유전자 치료제에서 사용된 벡터는 AAV vector(adenosine-associated vector)로, 인간과 일부 다른 영장류들을 감염시키는 작은 바이러스🦠예요. 이 벡터를 사용하는 이유는 표적 세포에서 유전자 전달의 효율이 높고 면역 반응을 일으키지 않는다는 장점이 있기 때문이랍니다! 그래서 다른 유전 질환을 치료할 때에도 자주 사용된다고 해요.

AAV 벡터는 작아서 오토페린 유전자를 두 조각으로 나누어 삽입하고, 두 조각이 다시 결합해 정상적인 RNA를 생성하게 하기 위해 스플라이싱 도메인도 끝부분에 붙였어요.

스플라이싱 도메인이란 RNA를 생성하는 과정에서 불필요한 부분들이 잘려 나가고 필요한 부분들만 결합되는 스플라이싱 과정에서 중요한 역할을 하는 부분을 말해요. 일부러 끝부분에 불필요한 부분들을 붙여 잘라낸✂️ 다음에 두 조각을 붙일 수 있도록 도움을 주는 원리예요!

이런 과정을 AAV-오토페린을 만들었으면 환자에게 주입해야겠죠! 주입 방법은 trans-mastoid facial recess라고 하는데 이 방법에 대해서 자세히 설명해볼게요.

위 그림에서 보이는 mastoiditis 부분이 한국어로는 유양돌기라고 해요. 전신마취 후 귀 뒤를 절개해 유양돌기 부위에 접근한 후, 이 부분의 뼈를 일부 제거해 중이 공간에 접근해서 내이로의 이동 경로를 확보해요. 

그 뒤에는 안면 신경을 피해서 내이로 접근해 달팽이관에 주삿바늘💉로 AAV-오토페린을 주입하는 방식이에요. 마지막으로 이렇게 주입한 AAV-오토페린이 효과가 있는지 확인해볼게요!

🔬 임상 결과

주입 전에는 양쪽 청력 모두 100dB 이상에서도 소리를 들을 수 없었어요.

하지만 주입 후 2개월이 지난 시점에는 소리를 들을 수 있는 임계값이 각각 35dB, 50dB로 복원되면서 조금의 차이는 있지만 극적으로 감소했음을 알 수 있었어요.

그리고 다른 그래프를 살펴 봤을 때에도 평균적으로 사람이 들을 수 있는 가장 작은 소리 크기의 값이 주입 후 2주 뒤에는 80~95dB 사이였지만 40일 뒤에는 40~45dB 정도로 관찰되었어요. 

따라서 AAV 유전자 치료는 청각 기능을 회복할 수 있는 잠재력을 가지고 있다는 것을 나타내요!

📑 향후 보완점

AAV-Otoferlin 유전자 치료는 아직 임상 시험이 진행중이고 보완해야 할 점이 여러 개 있어요.

첫 번째는 다른 연구에 따르면 근육 및 기타 기관에서는 AAV를 통해 이식한 유전자의 발현이 수 년 동안 유지되는 것을 확인했지만, 달팽이관에서 얼마나 오래 지속될지는 알려지지 않았어요. 그래서 길게 추적 관찰을 진행할 필요성이 있고 길게 지속되지 않는다면 지속성을 늘릴 방법을 모색하는 것이 필요해요.

두 번째는 내이의 면역 반응이 아직 알려지지 않았지만 AAV vector에 대한 중화 항체가 재투여를 했을 때의 효과를 방해할 수 있어요.

중화 항체란 우리 몸을 보호하기 위해 해로운 미생물을 중화시키는 방패🛡️ 역할을 하는 항체로, AAV와 같은 외부 물질에 대응해서 만들어져요. 중화 항체는 처음 투여했을 때 발생하기 때문에 재투여의 효과를 떨어뜨리죠.

그래서 다른 운반체를 사용하거나 중화 항체를 절단하는 물질을 주입하는 방법으로 발전해야 할 필요가 있어요.

이번 연구에서는 청각 신경병증의 근본적인 해결 방법인 유전자 치료제에 대해 살펴보았어요. 청각 신경병증에서 유전자 치료가 성공한다면, 이 질병 뿐 아니라 다양한 질병에서 유전자 치료제가 널리 사용될 것이라는 기대감을 안겨주는 논문이었습니다 :)

📑추가 참고 논문

🖊️작성자: 유가인 (gainnn1021@naver.com)

🌟밝히자, 바이오 세상🌟

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