Antibody-Drug Conjugates(ADC) 항암치료제의 최신 동향

📜오늘 우리가 살펴볼 연구는?

S. Rapuano et al., "ADC parameters and characteristics," in IEEE Instrumentation & Measurement Magazine, vol. 8, no. 5, pp. 44-54, Dec. 2005.

논문바로가기⤴️

💡ADC의 연구 배경

'암' 정복에 대한 인류의 열망이 커져감에 따라 새로운 항암 치료 방법이 지속적으로 연구 개발되고 있어요.

기존 항암 치료에 사용되는 화학 요법 중 하나인 세포 독성 항암제를 개선한 표적 항암제가 등장하였고, 

최근에는 항체-약물 접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC)가 차세대 바이오 산업의 주요 트렌드로 떠오르게 되었답니다 !

오늘은 이 'ADC' 항암치료제에 대해 자세히 알아보는 시간을 가져보겠습니다.😉

🔍 ADC의 주요 요소

ADC 관련 주요 요소로는 '항체, 세포독성 약물, 표적 항원, 링커'를 꼽을 수 있어요.

ADC가 종양 세포를 특이적으로 공격하기 위해서는 혈액에서 순환하는 동안 안정적으로 유지되어야 하며,

항체가 정확하게 표적 세포에 도달하였을 때 세포독성 약물을 방출하여야 한답니다 !

각각의 주요 요소에 대해 좀 더 자세히 알아볼까요?!🤗

1️⃣ 표적 항원

종양 세포에 발현된 표적 항원은 ADC의 결합 성능, 약물의 전달 경로 및 치료 효과를 결정해요.

따라서 표적 항원을 선택하는 것은 ADC 개발에서 매우 중요하며, 아래와 같은 조건을 충족해야 해요 :)☺️

1) 종양 외 세포의 독성을 줄이고 약물이 종양만을 특이적으로 사멸시키기 위해 표적 항원은 종양 세포에서 높은 발현율을 가져야 하고, 정상 세포에서는 발현율이 없거나 낮아야 한다.

2) 표적 항원은 순환되는 항체가 쉽게 결합하기 위해서 세포 내부보다는 표면에 발현되어야 한다.

3) 표적 항원은 ADC가 세포 내로 이입되는 것을 촉진하며, 내재화 특성을 가져야 한다.

2️⃣ 항체

항체는 세포독성 약물을 종양 세포에 전달하기 위해 표적 특이성을 보유해야 하며,

따라서 표적 항원에 대해 높은 결합 친화력과 낮은 교차 반응성을 가져야 해요.

순환계에서는 낮은 면역원성을 보유함으로써 높은 안정성을 나타내야 하죠.

그래야 면역반응으로 인한 항체의 불활성화를 방지할 수 있답니다 :)😉

3️⃣ 링커

링커는 ADC를 구성하는 항체와 세포독성 약물을 연결하는 역할을 해요 !

약물의 방출 및 안정성과 관련되어 있기 때문에 치료 효과를 높이기 위해 유동적으로 조절해야 할 요소 중 하나죠 :)

ADC가 혈액을 따라 체내에서 순환되는 동안 링커는 안정화된 상태를 유지하여 비표적 조직에서는 약물이 방출하지 않아야 하며,

약물이 항체와 결합되어 있는 동안 접합체를 불활성, 비독성 상태로 유지시켜야 한답니다. 🌟

즉, 링커는 ADC가 정확하게 표적 세포에 도달하였을 때에만 세포독성 약물을 방출해야 한다는 조건을 갖고 있어요 :)

4️⃣ 세포독성 약물

세포독성 약물은 종양 내부에서 활성화되어 실질적으로 종양을 사멸시키는 역할을 하기 때문에 ADC에서 가장 중요한 구성요소 중 하나랍니다.

투여한 ADC 중 약 2%만이 표적 종양 부위에 도달할 수 있기 때문에, 약물은 낮은 복용량에서도 종양 세포를 효율적으로 파괴할 수 있어야 하죠 :)

또한 약물은 혈장에서 낮은 면역원성을 보유함으로써 높은 안정성을 보여야 하고, 

종양 세포 내부에서 특이적으로 반응하며 링커와 유기적으로 결합이 가능해야 한다는 특징을 갖고 있답니다. ✨

🧬ADC의 작동 원리

💊 ADC를 사용한 질환 치료의 궁극적인 목표 : 항체 캐리어를 사용하여 강력한 약물을 표적 세포에 정확히 전달하는 것 !

위와 같은 목표를 가지고 만들어진 ADC의 작동 원리는 다음과 같습니다.

1️⃣ ADC는 정맥 주사를 통해 혈류로 이송되며, ADC의 mAb는 암세포에서 특이적으로 발현되는 표적 항원에 결합한다.

** 여기서 mAb는 monoclonal antibody로, '단일 클론 항체'를 의미해요 :)

2️⃣ 결합 후 형성된 'ADC-항원 복합체'는 세포 내 이입 과정을 통해 내재화되어 엔도좀을 형성한다.

3️⃣ 이후 성숙한 후기 엔도좀은 리소좀과 융합되어 리소좀에서 ADC는 분해되고, 최종적으로 세포독성 약물이 방출됨으로써 표적 세포를 사멸시킨다.

✔️ ADC를 구성하는 링커와 세포독성 약물에 따라 세포 내부의 약물 방출과 사멸 경로가 달라지게 되기 때문에,

ADC의 성공 여부는 표적 항원의 특성, 항체 및 링커의 종류, 세포독성 약물의 특성에 영향을 받게 된답니다 !!😉

🌟ADC의 발전 과정

ADC는 사용되는 약물 및 링커와 같은 기술적인 측면에서 바라볼 때, 3세대로 세분화되어 설명될 수 있어요.

1️⃣ 1세대 ADC

초기에 개발된 ADC는 주로 마우스 유래 항체에 비절단성 링커를 통해 기존의 화학 요법 약물을 접합한 형태로 구성되었어요.

하지만 이러한 ADC의 효능은 기존의 화학 요법 약물보다 우수하지 않았으며, 면역원성에 대한 문제가 제기되었답니다.😢

이후에 IgG4 형태의 인간화 mAb가 개발되면서 효능과 안정성이 크게 향상된 것을 확인할 수 있었지만,

이마저도 산에 불안정한 링커를 통해 접합되었기 때문에

산 불안정 링커가 순환계 (pH 7.3, 37℃)에서 천천히 가수분해되어 비표적 위치에 독성 약물이 방출되는 문제점이 발생했죠ㅠㅠ

이러한 1세대 ADC의 개선점을 바탕으로 2세대 ADC가 등장하게 됩니다 ! 

2️⃣ 2세대 ADC

2세대 ADC는 mAb isotype, 세포독성 약물 및 링커의 최적화 이후에 출시되었어요.

인간 유래 항체 IgG isotype mAb를 기반으로 하여, 기존의 1세대 IgG4에 비해 높은 종양 표적 성능과 약물 접합 효율을 나타내었죠 !!✨

또한 수용성 결합 효율이 향상된 보다 효과적인 세포독성 약물을 사용하였고,

항체 응집을 유도하지 않고도 더 많은 독성 분자와 결합할 수 있다는 장점을 갖고 있었답니다 :)

하지만 여전히 표적 외 독성으로 인한 부작용과 DAR(Drug Antibody Ratio)이 높을 경우, ADC의 응집이 발생하는 등 개선할 사항이 남아 있었어요. 

이에 3세대 ADC 개발의 필요성이 대두되었고, 지금까지 3세대 ADC 연구 개발이 활발하게 이뤄지고 있답니다 !!😉

3️⃣ 3세대 ADC

부위별 생체 접합 기술의 도입으로 인해 체계적으로 특성화된 DAR과,

타겟화된 세포독성 물질을 갖는 균일한 ADC가 생산되었어요. 

위와 같은 특징을 가진 ADC를 3세대 ADC라고 하며, 현재 개발 중에 있는 ADC들은 모두 3세대에 해당된답니다 :)

이로 인해 3세대 ADC는 표적 외 독성이 적고, 약동학적 효율이 우수하다는 특징을 가지고 있어요.

또한 면역원성을 감소시키기 위해 키메라 항체 대신 완전 인간화 항체를 활용하였으며, 순환계에서 안정적인 모습을 보이고 있죠.

현재는 종양세포에 더 쉽게 내재화될 수 있는 Fab (antigen-binding fragment)의 개발이 활발히 이루어지고 있는 상태입니다 !!🤗💡

앞으로의 ADC 발전 방향은 어떤 모습일까요 ?! 🤔😃

지금보다 더 안전하고 효과적인 항암 치료제가 개발되어 '암 정복의 꿈'을 실현할 수 있는 날이 오길 바라며🙏🏻

우리는 다음 글에서 또 만나요 !!💞

🖊️ 작성자 : 김소윤 (ksy040331@gmail.com)

🌟밝히자, 바이오 세상💡

🩷다음 글에서 만나요!🩷