최초의 CRISPR 치료제를 위해, FDA는 결국 off-target edit 부작용이 있는지 알고 싶다.

(이미 효과는 거의 확신)

2023.10.30 | 조회 439 |

바이오글로브

Think Globally. 하루에도 수십개씩 쏟아지는 해외 신약개발 뉴스, 한 문장의 인사이트로 흐름을 빠르게 캐치하세요.

최초의 CRISPR 치료제에 대한 자문위원회가 열립니다.

  • 바로 CRISPR Tx와 Vertex가 개발한 exa-cel입니다.
  • CRISPR/Cas-9, 즉 유전자 편집 기술을 이용해서 겸상적혈구빈혈증이라 불리는 질환을 치료하는 치료제입니다.
  • 유전자 편집 치료제로는 최초의 허가 신청이라 많은 주목을 받고 있습니다.
최초의 CRISPR 치료제가 될 예정인 엑사셀을 개발한 크리스퍼 Tx와 버텍스 파마. (from Wikipedia)
최초의 CRISPR 치료제가 될 예정인 엑사셀을 개발한 크리스퍼 Tx와 버텍스 파마. (from Wikipedia)

FDA가 이번 미팅을 위한 사전 질의 자료를 공개했는데요 (링크),

흥미롭게도 FDA의 요청사항은 하나였습니다.

"회사가 제출한 off-target effect analysis가 적절한가?"

즉, 예상되는 부작용이 없다고 진짜 말할수 있는가...하는 점이죠.

  • 크리스퍼라는 기술은 유전자 서열(부위)를 인식해서 자르는 기술이기 때문에, 제대로된 부위에 가서 잘랐는지 (on-target effect),
  • 그리고 인체 내 30억개나 되는 서열 중에 해당 서열만 자르고 다른 부분은 안잘랐는지가 매우 중요합니다 (off-target effect).

 

회사는 크게 in-silico와 cellular, biochemical로 검증을 했고, FDA는 여기에 의문을 제기했습니다.


내용을 보자면,

Q1. In-silico로 검증하기에는 불명확한 분석이 많다.

  • 레퍼런스로 사용한 데이터가, 실제 환자가 가진 변이데이터와는 다릅니다.
  • 따라서, 정상인에게는 부작용 서열이 없었더라도, 환자에게는 있었을 수 있습니다. (확률은 낮아보입니다)
  • 최근에 개발되고 있는 gRNA off-target 분석 툴을 가지고 FDA가 자체적으로 조사한 결과, 일부 툴에서는 새로운 off-target 영역을 발견했습니다.
회사가 제출한 데이터 일부. 5007개의 예상 부위가 있었으나, 실험 결과 실제 off-target effect가 검출된 곳은 없었다.
회사가 제출한 데이터 일부. 5007개의 예상 부위가 있었으나, 실험 결과 실제 off-target effect가 검출된 곳은 없었다.

Q2. 세포실험을 통한 검증은 제한점이 많다.

  • 일단 N수가 너무 적었습니다. 사실상 SCD 환자 샘플은 3개였고, 건강인 3개 + TDT 환자 샘플 3개를 포함해도 총 9개 샘플에 대한 분석만이 진행되었습니다.
  • 또한 진행된 어세이가 세포 유형별 특이성 및 DNA 복구 기전과 같은 복잡성을 반영하지 못했습니다.
회사가 제출한 데이터 일부. GUIDE-seq기법으로 64개의 예상 부위를 찾았으나, positive filtering을 고려 시 실제 발견된 곳은 없었다.
회사가 제출한 데이터 일부. GUIDE-seq기법으로 64개의 예상 부위를 찾았으나, positive filtering을 고려 시 실제 발견된 곳은 없었다.

다만, 깊게 파고 들어가보면 회사는 할만큼 한 것으로 보이기는 합니다.

  • 희귀질환 환자의 genomics DB나 샘플이 제한적일뿐더러,
  • 이 치료제가 가져다 주는 이점과 비교하면 사소한 이슈이기 때문이죠.
  • 또한 엑사셀은 임상 데이터로도 큰 문제가 없음을 현재까지 충분히 소명하고 있는 상황입니다.
1차 평가변수인 VF12. 30명 중 29명이 달성했다.
1차 평가변수인 VF12. 30명 중 29명이 달성했다.

결국 이번 문제제기는 치료제가 아닌, CRISPR라는 기술 자체에 대한 의구심에 가깝습니다.

치료제의 효능과 제조과정에 대해서는 큰 문제를 삼지 않았죠.

 

사실상 환자들에게 어떤 위험이 있다고 보기보다는 기술적으로 "CRISPR에서는 이게 최선인가?"를 확인하는 과정으로 보입니다.

미팅은 미국시간 10월 31일, 최종 승인 여부는 12월 8일에 결정됩니다.

 

너무 많고 어려운 해외 신약개발 뉴스,
하루 3분⏱️, 핵심 뉴스레터로 동향을 놓치지마세요.

텔레그램 채널🎙️

 

다가올 뉴스레터가 궁금하신가요?

지금 구독해서 새로운 레터를 받아보세요

✉️

이번 뉴스레터 어떠셨나요?

바이오글로브 님에게 ☕️ 커피와 ✉️ 쪽지를 보내보세요!

© 2024 바이오글로브

Think Globally. 하루에도 수십개씩 쏟아지는 해외 신약개발 뉴스, 한 문장의 인사이트로 흐름을 빠르게 캐치하세요.

뉴스레터 문의bioglobe.alex@gmail.com

자주 묻는 질문 서비스 소개서 오류 및 기능 관련 제보

서비스 이용 문의admin@team.maily.so

메일리 사업자 정보

메일리 (대표자: 이한결) | 사업자번호: 717-47-00705 | 서울 서초구 강남대로53길 8, 8층 11-7호

이용약관 | 개인정보처리방침 | 정기결제 이용약관