35년 만에 등장한 새로운 조현병 치료제, KarXT

35년 만에 혁신적인 조현병 치료제가 등장했습니다.

그 주인공은 바로 BMS에서 출시한 코벤피(Cobenfy)라는 약이에요. 코벤피는 상품명이고, 개발 단계에서는 KarXT라는 코드명으로 불렸어요.

올해 9월 FDA 승인을 받은 코벤피는 1989년 클로자핀 이후 처음으로 등장한 새로운 계열의 조현병 치료제예요. 전통적인 조현병 치료제인 항정신병 약물들과는 전혀 다른 원리를 가지고 있어요.

코벤피는 조현병 치료의 새 지평을 여는 '혁신적인 치료제'로 평가받고 있어요.

Q. 조현병이란 어떤 질환인가요?

정신분열증으로 잘 알려진 조현병은 현실과 상상을 구분하기 어려워지는 뇌 질환이에요. 주로 10대 후반에서 20대 초반에 발병하며, 남녀 모두에게 발생할 수 있어요.

조현병은 의외로 100명 중 1명에서 발생하는 비교적 흔한 질환이에요.

Q. 조현병의 증상을 간략하게 설명한다면?

크게 양성 증상, 음성 증상, 그리고 인지증상으로 나눌 수 있어요. 

양성 증상은 환각이나 망상 같은 비정상적인 경험이나 행동을 뜻해요. 말이나 행동이 일관성이 없고 혼란스러워요. 그래서 대화가 어려워지거나 일상적인 행동을 수행하기 힘들어집니다.

음성 증상은 정상적으로 나타나야 할 감정이나 행동이 줄어드는 거에요. 얼굴 표정이 거의 없거나 목소리에 감정이 실리지 않고, 일상에서 의욕이 감소해서 개인 위생이나 사회 활동에 참여하지 않으려고 해요.

인지 증상은 집중력, 기억력, 그리고 문제 해결 능력이 저하되는 것이에요. 일상적인 의사 결정과 복잡한 작업 수행이 어려워져서 전반적인 삶의 질이 낮아져요.

Q. 왜 새로운 조현병 치료제가 필요했나요?

기존 치료제는 항정신병약(Antipsychotics)으로, 주로 도파민 D2 수용체를 차단해요.

환각, 망상 같은 양성 증상은 도파민 활성 과다와 밀접한 연관이 있기 때문에, 도파민 수용체를 차단하는 기존 약제가 효과적이었어요.

그러나 음성 증상은 도파민 과잉이 주 원인이 아니에요. 따라서 기존 약제로는 음성 증상을 크게 개선하지 못했어요. 

조현병 치료는 새로운 약제에 대한 미충족 수요가 커요. 부작용 때문에 약을 중단하는 환자도 많고 처음부터 약물에 반응하지 않는 환자도 많아요. 치료 후 재발률도 높습니다.

💡코벤피의 작용기전이 궁금해요

코벤피는 '자노멜린(xanomeline)'과 '트로스피움(trospium)'이라는 두 가지 약물이 결합된 복합제예요. 자노멜린과 트로스피움은 각각 다른 원리로 작용합니다. 

역설적이게도 이 두 가지 약물은 서로 반대되는 작용기전을 가지고 있어요.

자노멜린은 무스카린성 아세틸콜린 수용체 M1, M4와 결합해서 수용체를 활성화시켜요. M1/M4 muscarinic agonist이죠. 반면에 트로스피움은 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 결합해서 수용체의 작용을 차단합니다. 

Q. 두 약물이 서로의 효과를 상쇄하지 않나요?

자노멜린과 트로스피움의 조합이 효과적인 이유는 각 약물이 타겟하는 수용체의 위치가 중추신경계와 말초신경계로 구분되기 때문이에요.

자노멜린이 활성화시키는 M1/M4 수용체는 주로 중추신경계에, 즉 뇌에 위치해요. 특히 조현병의 증상과 연관이 깊은 뇌 부분에 위치한답니다.

자노멜린은 M1, M4 수용체에 결합해 도파민의 분비를 억제시킴으로써 조현병의 양성증상을 개선시켜요. 자노멜린은 주로 중추신경계에 작용하지만, 말초신경계에도 작용하기 때문에 메스꺼움, 설사, 발한 등의 부작용이 발생할 수 있어요.

반면 트로스피움은 말초신경계에만 작용해요. 트로스피움은 무스카린 수용체를 오히려 차단함으로써, 자노멜린의 부작용을 억제하는 효과를 가져요.

💡코벤피의 임상시험 결과가 궁금해요!

여기서부터는 '코벤피'라는 상품명 대신, 코드명인 'KarXT'로 말씀드릴게요.

KarXT는 EMERGENT 시리즈 임상시험을 통해 효능과 안정성을 입증했어요. (현재 EMERGENT-5까지 진행됨)

EMERGENT-2와 3는 250명이 넘는 성인 조현병 환자를 대상으로 한 임상 3상 시험이에요. 5주 동안 위약 대비 KarXT의 효과와 안전성을 평가했어요.

올해 5월 JAMA Psychiatry에 게재된 EMERGENT-3의 결과를 살펴볼게요. Open access여서 아래 링크를 통해 원문을 보실 수 있어요.

EMERGENT-3 논문 원문 보러가기

💡연구는 어떤 방식으로 진행되었나요?

연구 디자인 및 설계는 논문의 Methods 섹션에 나와있어요. Methods는 많은 사람들이 스킵하는 부분이지만, 임상 논문을 볼 때 간과하면 안돼요. 

Methods 섹션이 중요한 3가지 이유를 소개할게요.

1. 연구 디자인

: 해당 연구의 임상적 근거의 수준을 알 수 있어요.

EMERGENT-3는 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관, 임상 3상 시험이에요. 2021년 4월 1일부터 2022년 12월 7일 사이에 미국에 있는 18개 기관, 우크라이나에 있는 12개 기관에서 시행되었어요.

간단하게 말하면 RCT, 즉 무작위 대조 시험이에요. 하지만 모든 RCT가 위약 대조(placebo-controlled) 시험인 것은 아니에요. 기존에 있는 약과 신약을 비교하는 연구일 수도 있죠.

이런 경우에는 이중 눈가림(double-blind)에 해당되지 않아요. 왜냐하면 참여자가 '기존약이 아닌 신약을 먹고 있다'는 사실을 인지하는 것 자체로 결과에 영향을 줄 수 있기 때문이에요.

RCT에서 눈가림(blinding)은 연구자가 비뚤림(bias)을 최소화하기 위해 사용하는 방법인데, 보통 아래 3가지 수준으로 나뉘어요:

1. Open-label(오픈라벨): 연구자와 참가자 모두 누가 무엇에 노출되어 있는지(=누가 어떤 치료를 받는지) 아는 경우

2. Single-blind(단일 눈가림): 참가자만 자신이 어떤 치료를 받는지 모름

3. Double-blind(이중 눈가림): 연구자와 참가자 모두 누가 어떤 치료를 받는지 모름

2. Inclusion/Exclusion 기준

: 연구 표본이 모집단을 대표하는지, 아니면 매우 특정한 집단인지 확인할 수 있어요.

EMERGENT-3는 급성 정신증(acute psychosis)을 겪고 있는 조현병 환자를 대상으로 진행되었어요.

구체적인 Inclusion/Exclusion Criteria는 다음과 같아요. 

위 기준을 봤을 때, EMERGENT-3 연구 표본이 일반적인 조현병 환자를 잘 대표한다고 생각하시나요? 아니면 특징적인 집단을 대상으로 진행된 연구인 것 같나요? 한 번 생각해보면 좋을 것 같아요.

제가 생각한 몇 가지 아쉬운 부분을 말해볼게요.

급성 악화 또는 재발을 겪고 있는 조현병 환자를 대상으로 진행한 연구예요. 새로 진단되었거나 증상이 안정적인 만성 환자들은 포함되지 않았어요.

조현병 약물에 대한 치료 저항성을 보인 환자들도 배제되었어요. 기존 치료에 반응하지 않는 환자들은 연구에 참여할 수 없었어요.

다른 정신과 약물(ex.항정신병약, 항경련제, MAOI, TCA, SSRI)을 복용 중인 환자들이 배제되었어요. 실제 임상에서는 많은 조현병 환자들이 다중약물 치료를 받고 있어요.

3. Primary end point(또는 outcome)

: 연구에서 어떤 요소를 가장 관심 있게 측정했는지 알 수 있어요.

제대로 된 논문이라면, Methods 섹션에서 primary end point(일차평가지표) 또는 primary outcome(일차결과지표)이 무엇인지 반드시 알려줘요.

EMERGENT-3는 5주 동안 KarXT를 투여한 군과 위약군을 비교한 연구예요. 일차평가지표는 baseline부터 5주차까지의 'PANSS 총점의 변화'였어요.

PANSS(Positive and Negative Syndrome Scale)란, 조현병 환자의 양성 증상과 음성 증상을 평가하기 위해 사용되는 임상 평가 척도입니다. 

Secondary end points(이차평가지표)는 총 5가지였어요. 

💡연구의 주요 결과가 궁금해요

지금부터 EMERGENT-3 연구의 일차평가지표 결과를 해석하면서, 여러가지 통계 개념을 소개할게요. 

연구의 일차평가지표는 baseline에서 5주까지의 'PANSS 총점의 변화'였어요. Baseline으로부터 5주가 지난 시점에서 각 집단의 PANSS 총점의 평균이 얼마나 달라졌는지 계산했어요.

그런데 아래 표를 보면 우리가 일반적으로 알고 있는 평균(Mean)이 아니라 LS mean (또는 LSM, least square mean)을 사용한 것을 볼 수 있어요.

Q. LSM을 사용한 이유는 무엇인가요?

연구에 참여한 사람들의 특성이 다양하기 때문이에요. 비교가 더 공정하게 이루어지도록 여러 요소들을 보정한 평균 값을 사용한 것이죠. LSM은 '조정된 평균'이라고 생각하면 쉬워요.

Mean(평균)의 짝꿍이 SD(표준편차)라는 것은 잘 아실 텐데요. SD(standard deviation)는 원래 데이터가 평균에서 얼마나 흩어져 있는 지를 알려주는 지표예요.

위의 표에는 SE(표준오차)가 나와있어요. SE(standard error)는 평균을 얼마나 정확하게 나타내는 지를 말해요. SE가 작을수록 우리가 얻은 평균 값이 진짜 평균에 더 가깝다는 것을 의미합니다.

Q. KarXT군과 위약군의 -20.6, -12.2는 무엇을 의미하나요?

두 그룹에서 PANSS 총점 평균(LSM)의 변화, 즉 PANSS 총점이 평균적으로 얼마나 감소했는지를 뜻해요.

KarXT군은 20.6점 감소했고, 위약군은 12.6점 감소했어요. 점수가 크게 감소할수록 증상이 개선된 거니까, KarXT를 복용한 사람들의 증상이 더 많이 개선되었다는 것을 알 수 있어요.

Q. Difference가 -8.4인 것은 어떻게 해석하나요?

두 그룹의 'PANSS 총점 LSM 변화의 차이'를 뜻해요. 논문에서는 'LS mean difference'라고 표현했어요.

LS mean difference 계산법
= (KarXT군의 PANSS 총점 LSM 변화) - (위약군의 PANSS 총점 LSM 변화)
= (-20.6) - (-12.2)
= -8.4

🔷LSM difference -8.4의 '95% CI는 -12.4부터 -4.3까지다'는 무엇을 뜻하나요?

95% 확신을 가지고 true difference 값이 존재한다고 말할 수 있는 구간이 -12.4부터 -4.3까지라는 뜻이에요. CI는 confidence interval, 즉 신뢰 구간을 의미해요.

보통 CI에 0이 포함되면 유의하지 않다고 하는데요, 그 뜻을 이해하면 외울 필요가 없어요. EMERGENT-3 연구를 예시로 들어볼게요.

🔷LSM difference가 0보다 작다(음수)
= 위약군의 PANSS 총점 감소 폭이 KarXT보다 더 크다.
= 위약군의 증상 개선 효과가 KarXT보다 작다.
= KarXT가 위약보다 더 효과적이다.

🔶LSM difference가 0보다 크다(양수)
= KarXT군의 PANSS 총점 감소 폭이 위약군보다 더 작다.
= KarXT군의 증상 개선 효과가 위약군보다 작다.
= 위약이 KarXT보다 더 효과적이다.

즉, LSM difference 값은 0을 기준으로 상반되는 결과를 뜻해요. LSM difference가 0보다 작으면 KarXT가 더 효과적이고, 0보다 크면 위약이 더 효과적이라는 것이죠.

신뢰구간(CI)에 음수와 양수가 모두 포함된다면, 상반되는 결과가 모두 가능성이 있다는 뜻이니 당연히 유의하다고 할 수 없겠죠?

Q. P value는 어떻게 해석하나요?

P value는 귀무가설이 참이라고 가정할 때, 즉 '약물이 효과가 없다'라고 가정할 때, 내가 본 결과만큼 이상하거나 더 이상한 결과가 나타날 확률을 의미해요. 과학자들은 그 확률이 5%(0.05) 미만이면 통계적으로 유의미할 정도로 이상하다고 정하기로 약속했어요.

귀무가설(Null hypothesis)은 보통 '두 집단 간에 차이가 없다'는 가정이에요. 이 경우에는 'KarXT가 위약 대비 효과가 없다'는 것이 귀무가설입니다.

P 값이 0.05보다 작으면 우리가 본 결과는 우연히 일어날 가능성이 아주 낮다는 의미가 돼요. 다시 말해, 약물이 효과가 없다고 가정했을 때 일어나기 힘든 결과라는 뜻이죠. 따라서 보통은 이때 귀무가설을 기각하고 '약물이 효과가 있다'라고 결론 내립니다.

EMERGENT-3 연구에서는 P 값이 <0.0001이라는 결과가 나왔어요.

이는 귀무가설이 참이라고 가정했을 때(= KarXT가 위약보다 효과가 없다고 가정했을 때), 지금처럼 'KarXT가 위약보다 증상을 더 많이 개선시켰다'는 결과가 나타날 확률이 0.01% 미만이라는 의미에요.

이 확률은 매우 낮기 때문에, KarXT가 위약보다 효과가 없다는 가정(귀무가설)은 통계적으로 유의미할 정도로 이상하다고 할 수 있어요. 그래서 우리는 KarXT가 위약보다 효과적일 가능성이 매우 높다고 결론 내릴 수 있는 거죠.

Q. Cohen’s d = 0.6는 어떤 의미인가요?

Cohen’s d는 두 집단 간 효과 크기(effect size)를 나타내는 지표예요. 쉽게 말해 '두 집단 간의 차이가 얼마나 큰 지'를 나타내는 지표입니다.

Cohen's d 값은 이렇게 해석해요:

Cohen's d 값이 클 수록 두 집단 간의 차이가 크다는 뜻이에요.

Cohen’s d = 0.6은 KarXT가 위약보다 의미 있는 수준의 효과를 나타내고, 약물이 증상 개선에 꽤 효과적이라는 뜻으로 해석할 수 있어요.

이상으로 EMERGENT-3 연구의 일차평가지표 결과를 해석해 보았어요. 이차평가지표 결과 중에서 눈에 띄는 내용을 간략하게 정리할게요.

음성 증상을 개선하는 것은 조현병 환자들의 삶의 질 향상과 기존 치료제와의 차별화된 경쟁력 측면에서 매우 중요하기 때문에, 이러한 결과가 다소 아쉽게 느껴져요.

Q. 마지막으로 EMERGENT-3의 한계점 및 후속 연구가 궁금해요

EMERGENT-3는 임상시험 기간이 5주였어요. 조현병은 평생 지속되는 질환인 만큼 더 장기적인 효능과 안전성에 관한 연구가 필요했어요.

따라서 KarXT의 장기적인 효과를 외래 환자 환경에서 평가하는 EMERGENT-4, EMERGENT-5 연구가 진행되었어요. 52주 동안 진행된 오픈라벨 임상 3상 시험이에요.

EMERGENT-4, 5에서도 긍정적인 연구 결과를 보였어요. 이는 2024년 9월 코벤피(Cobenfy)가 미국 FDA의 승인을 받는데 중요한 역할을 했어요.

*코벤피(Cobenfy): KarXT의 상품명

💡오늘 내용을 정리할게요

코벤피는 35년만에 새로 등장한 조현병 치료제예요. KarXT라고도 불리는 이 약은, 자노멜린과 트로스피움이라는 두 가지 성분의 복합제입니다. KarXT는 EMERGENT 시리즈 임상시험들을 통해 조현병의 증상을 개선하는 효과와 안정성을 입증했어요.

Methods 섹션을 읽을 때는 연구 디자인, 포함/배제 기준, 일차평가지표를 주의 깊게 봐야해요. 이를 통해 연구의 근거 수준 및 표본이 모집단을 얼마나 잘 대표하는 지를 알 수 있어요. 연구에서 가장 중요하게 측정하려는 것이 무엇인지도 알 수 있고요.

일차결과지표 결과를 해석하면서 Mean과 LS mean의 차이와 95% CI, P value 및 Cohen's d 값을 해석하는 방법을 설명했어요.

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