희귀하고 치명적인 폐동맥 고혈압의 혁신 신약, Sotatercept

인구 100만 명당 5명 이내로 발생하는 희귀질환이자, 동시에 치명률이 높은 질환이 있어요. 바로 폐동맥 고혈압(pulmonary arterial hypertension, PAH)입니다.

고혈압은 많이 들어보셨겠지만, 폐동맥 고혈압(PAH)은 매우 희귀한 질환이에요. 과거 1980년대만 해도 치료제가 없어서 3년 생존율이 48%에 불과했지만, 다행히 의학의 발전으로 현재는 5년 생존율이 72%까지 크게 향상됐어요.

그러나 폐동맥 고혈압 환자의 기대 수명은 건강한 사람에 비해 여전히 짧아요. 현재 10여 개의 치료제가 있지만, 많은 환자들이 2~3가지 약물 병용요법에도 불구하고 심각한 증상을 호소하곤 해요. 폐동맥 고혈압은 미충족 수요(unmet needs)가 높은 질환이에요.

오늘은 지금까지의 폐동맥 고혈압 치료제와는 전혀 다른 작용기전을 가진 sotatercept 소타터셉트(상품명: Winrevair 윈레브에어)라는 신약에 관한 내용을 준비했어요.

Sotatercept는 9년 만에 새로 나온 폐동맥 고혈압 치료제예요. 각각 2013년, 2015년에 FDA 승인을 받은 macitentan 마시텐탄(상품명: 옵서미트), selexipag 셀렉시팍(상품명: 업트라비)에 이어 오랜만에 등장했어요.

💡폐동맥 고혈압은 어떤 질환인가요?

폐동맥 고혈압(PAH)은 폐고혈압(pulmonary hypertension, PH)의 여러 종류 중 하나로, WHO 분류 체계에서 Group 1에 해당합니다. 

폐고혈압(PH)은 WHO에서 5가지 그룹으로 분류해요:

Group 1 - 폐동맥 고혈압(PAH)
우리가 지금 다루고 있는 질환으로, 폐동맥 혈관 자체가 비정상적으로 두꺼워지고 좁아지는 것이 원인이에요.

Group 2 - 좌심실 질환으로 인한 폐고혈압
심부전이나 판막 질환 등 왼쪽 심장의 문제로 인해 발생해요.

Group 3 - 폐 질환 또는 저산소증으로 인한 폐고혈압
만성폐쇄성폐질환(COPD)이나 폐섬유증과 같은 폐 질환이 원인입니다.

Group 4 - 만성 폐색전증으로 인한 폐고혈압
혈전(피떡)이 폐동맥을 막아서 발생해요.

Group 5 - 불분명한 여러 기전으로 인한 폐고혈압
다양한 대사성, 혈액성 질환 등이 원인이 될 수 있어요.

정리하자면, 폐동맥 고혈압은 심장에서 폐로 들어가는 혈관인 폐동맥이 두껍고 좁아져서 심장으로 혈액을 제대로 보내지 못하는 치명적인 희귀난치성 질환이에요.

질병관리본부의 조사에 따르면, 대부분의 환자들이 2-3차례의 오진을 경험하고 증상이 나타난 후 진단까지 2-3년 이상 걸리는 것으로 나타났어요.

호흡곤란 등의 초기 증상을 가볍게 여기거나, 아예 증상을 느끼지 못해 치료시기를 놓치는 경우도 많아요. 질병 진행 속도가 매우 빨라서 발병 후 수개월 내에 사망할 수도 있는 중증 질환이기 때문에, 조기 진단과 적극적인 관리가 매우 중요합니다.

Q. 폐동맥 고혈압 환자의 예후를 예측하는 중요한 기준이 있나요?

WHO 기능분류(WHO Functional Classification, WHO-FC)가 매우 중요한 기준이 되어요. WHO-FC는 환자의 신체활동 정도에 따라 질병의 중증도를 4단계로 분류하는 체계입니다.

WHO-FC의 각 단계는 다음과 같아요:

WHO 기능분류Ⅰ 단계 (경도)
일상적인 신체 활동에 제한이 없는 상태. 평소와 같은 신체 활동을 해도 호흡곤란이나 피로감, 가슴 통증, 어지러움이 발생하지 않아요.

WHO 기능분류 II 단계 (경도~중등도)
일상적인 신체 활동에 약간의 제한이 있는 상태. 휴식할 때는 편안하지만, 일상적인 신체 활동을 하면 호흡곤란이나 피로감, 가슴 통증, 어지러움이 나타나요.

WHO 기능분류 III 단계 (중등도~중증)
일상적인 신체 활동에 심한 제한이 있는 상태. 휴식할 때는 편안하지만, 일상적인 활동보다 더 가벼운 활동에도 호흡곤란이나 피로감, 가슴 통증, 어지러움이 발생해요.

WHO 기능분류 Ⅳ 단계 (중증)
모든 신체 활동에 제한이 있으며, 휴식 시에도 증상이 나타나는 상태. 숨이 차고 피로감을 느끼며, 우심부전의 징후가 있어요. 가만히 있어도 증상이 악화될 수 있습니다.

Q. 폐동맥 고혈압 약물 치료는 어떻게 이루어지고 있나요?

폐동맥 고혈압(PAH)의 약물 치료는 진단 결과, 증상, 혈관반응성검사 결과를 바탕으로 결정돼요. 혈관반응성검사는 폐동맥 고혈압 환자의 혈관이 얼마나 잘 확장될 수 있는지 평가하는 검사입니다.

혈관반응성검사 양성 반응이 나온 환자들은 칼슘 통로 차단제(CCB) 치료에 잘 반응할 가능성이 높기 때문에 CCB를 우선적으로 사용해요. 특히 니페디핀과 딜티아젬이 유용해요.

WHO 기능분류 I단계 환자의 경우, 폐동맥 고혈압 특이 약제를 반드시 사용할 필요는 없어요. 하지만 정말로 증상이 없는지 명확히 확인하고, 증상이 발생하는지 지속적으로 관찰해야 해요.

WHO 기능등급 II단계 이상의 환자에게는 폐동맥 고혈압 특이 약제가 필요해요. 각 약제의 장단점을 고려해서 사용하게 됩니다. 

현재 폐동맥 고혈압 치료제들은 크게 세 가지 경로를 표적으로 삼고 있어요:

너무 복잡하죠? 하나씩 설명해들리게요.

1) 엔도텔린 수용체 길항제(Endothelin Receptor Antagonist, ERA)

엔도텔린(Endothelin)은 혈관을 수축시키는 물질이에요. 이러한 엔도텔린의 작용을 차단해서 혈관을 확장시키기는 약물이 바로 엔도텔린 수용체 길항제입니다.
대표적으로 암브리센탄, 보센탄, 마시텐탄이 있어요.

2) PDE5 억제제(Phosphodiesterase type 5 inhibitor, PDE-5i)

cGMP 또한 혈관을 확장을 돕는 물질이에요. 'PDE5'라는 효소가 이 cGMP를 분해하는데, PDE5 억제제는 혈관 확장에 도움이 되는 cGMP가 없어지는 것을 막아요.
실데나필, 타다라필, 바데나필, 리오시구앗이 대표적인 PDE5 억제제예요.

3) 프로스타사이클린 유도체 및 수용체 효능제(Prostacyclin analogues and receptor agonists)

프로스타사이클린(PC)은 혈관을 넓히고 건강하게 유지하는 역할을 해요. 폐동맥 고혈압 환자는 PC가 부족해서 문제가 생기는데, 이 계열의 약물은 PC를 보충하거나 비슷한 효과를 내요. 베라프로스트, 에포프로스테놀, 일로프로스트, 트레프로스티닐, 셀렉시팍이 여기에 속해요.

배경 설명이 조금 길었네요. 이제 오늘의 주제인 Sotatercept(소타터셉트)로 넘어갈게요!

💡Sotatercept는 어디에 쓰이는 약인가요?

Sotatercept는 올해 3월 FDA 승인을 받은 폐동맥 고혈압 신약이에요. Acceleron에서 처음 개발하였고, 이후 Merck(MSD)가 Acceleron을 115억 달러에 인수하면서 진행 중이던 임상시험을 이어받아 개발을 마무리했어요.

현재 미국에서 윈레브에어(WINREVAIR)라는 상품명으로 유통되고 있어요. 국내에는 아직 도입되지 않았지만, 내년에 상륙하는 것을 목표로 하고 있어요.

Sotatercept는 성인 폐동맥 고혈압(PAH) 환자의:

💡Sotatercept의 작용기전이 궁금해요.

Sotatercept는 최초이자 유일한 액티빈 신호전달 억제제(activin signaling inhibitor)입니다.

더 구체적으로 말하면 recombinant activin receptor type IIA-Fc (ActRIIA-Fc) fusion protein이에요. 보기만 해도 너무 복잡하죠? 쉽게 풀어볼게요.

Sotatercept는 재조합 단백질인데요, 재조합 단백질이란, 쉽게 말해 우리가 원하는 단백질을 인공적으로 만든 것이에요. Sotatercept는 우리 몸의 '액티빈 수용체(ActRIIA)'와 항체의 'Fc'부분을 인공적으로 만들어서 융합한 것이죠.

Q. '액티빈 수용체(ActRIIA)'와 'Fc'가 뭔지 모르겠어요.

먼저 '액티빈(activin)'이라는 물질에 대해 알아볼게요. 액티빈은 TGF-β라는 큰 단백질 그룹에 속하는 리간드인데요. 액티빈이 '액티빈 수용체(ActRIIA)'에 결합하면 세포를 증식하라는 신호전달을 보내요.

Fc는 우리 몸의 항체의 한 부분이에요. 자연 항체의 Fc 부분은 항체의 분해를 방지하고 안정성을 증가시키는 일종의 보호막 역할을 한답니다.

Q. 그래서 Sotatercept은?

우리 몸의 '액티빈 수용체(ActRIIA)'와 'Fc'부분을 인공적으로 만들어서 융합한 거에요.

액티빈이 '진짜' 액티빈 수용체에 결합하는 대신 sotatercept에 결합하게 만듦으로써 세포를 증식시키는 액티빈의 신호전달을 막는거죠. Fc 부분은 약물이 쉽게 분해되지 않도록 도와주고요.

건강한 사람의 폐동맥에서는 액티빈 수용체(ActRIIA)와 BMP 수용체2(BMPR2)라는 두 가지 신호가 균형을 이루면서 세포 증식을 조절해요. 액티빈 수용체(ActRIIA)가 주로 세포 증식(Proproliferatvie)과 관련된 신호를 보낸다면, BMP 수용체2(BMPR2)는 비정상적인 세포 증식을 억제(Antiproliferative)하는 역할을 해요.

폐동맥 고혈압 환자는 이 균형이 깨져있는데, sotatercept는 증식을 촉진하는 신호와 억제하는 신호 사이의 균형을 개선시켜 혈관 증식을 조절합니다.

💡Sotatercept의 임상시험 결과가 궁금해요.

폐동맥 고혈압(PAH) 치료제로서 Sotatercept의 효과는 여러 임상시험을 통해 평가되었어요. 그중 STELLAR와 ZENITH 연구가 핵심적이었어요.

STELLAR 임상 3상은 중등도에서 중증의 PAH 환자(WHO 기능 분류 II 또는 III)에서 sotatercept의 운동 능력 개선과 단기적인 질병 악화 예방 효과를 평가했어요.

ZENITH 임상 3상은 증상이 심각한 PAH 환자(WHO 기능 분류 III 또는 IV)를 대상으로, 전체 사망, 폐 이식, PAH 악화로 인한 입원 발생률과 같은 장기적인 주요 임상 결과를 확인했어요.

오늘은 STELLAR 임상시험의 Primary end point 및 Safety 결과를 중점적으로 보겠습니다. 그 전에, STELLAR 연구 디자인을 간략하게 말씀드릴게요.

Q. STELLAR 연구는 어떻게 설계되었나요?

STELLAR 연구는 WHO 기능분류 II 또는 III에 해당하는 폐동맥 고혈압 환자 323명을 대상으로 진행한 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조, 임상 3상 시험이에요. 연구는 24주 동안 진행되었고, sotatercept의 운동 능력 개선과 안전성을 평가했어요.

*눈가림(Blinding)에 관한 설명은 이전 뉴스레터를 참고해주세요.

[STELLAR 논문 원문 보러가기]

Sotatercept 투여군과 위약군으로 나누어, 3주 간격으로 피하주사로 투여했어요.

Q. Primary end point 결과를 분석해보자.

STELLAR 연구의 primary end point는 환자가 6분 동안 걸을 수 있는 거리(6MWD)가 연구 시작 전과 비교해서 24주 후에 얼마나 달라졌는지를 보는 것이었어요.

✅ 왜 '6MWD'라는 지표를 사용했나요?

6MWD(6-Minute Walk Distance)는 폐동맥 고혈압 치료 효과를 평가하는 데 가장 널리 사용되는 운동 능력 지표 중 하나예요. 이 지표는 환자가 일상적인 활동을 수행할 수 있는 신체적 상태를 간단하면서도 객관적으로 측정할 수 있다는 점에서 중요해요.

특히, 폐동맥 고혈압 환자에게는 운동 능력 감소가 질병의 심각성을 보여주는 주요 징후이기 때문에, 6MWD 변화는 약물 치료가 얼마나 환자의 삶의 질과 심폐 기능에 긍정적인 영향을 미쳤는지 확인하는 중요한 기준으로 여겨져요.

✅ Primary end point 결과는 어땠나요?

논문에서는 STELLAR 연구의 Primary end point 결과를 여러 가지 방식으로 분석했어요. 각각의 방법은 데이터를 처리하고 해석하는 관점이 조금씩 달라요. 하나씩 볼게요.

1. Observed Mean Change 

이 분석은 연구에서 관찰된 데이터를 단순히 평균으로 계산한 값이에요. Sotatercept 투여군은 6분 보행거리 평균이 40.1m 증가했고, 위약군은 1.4m 감소했어요.

2. Prespecified Analysis

Prespecified analysis는 연구를 시작하기 전에 미리 정해둔 규칙에 따라 데이터를 처리하고 분석한 것이에요. 이 분석에서는 중앙값(Median)을 사용했어요. 중앙값은 데이터를 크기 순으로 나열했을 때 가장 가운데 있는 값으로, 극단적인 데이터의 영향을 덜 받아요.

Prespecified 분석의 중요한 규칙은 결측값(빠진 데이터)을 다음과 같이 처리한 것이었어요:

어떤 환자가 연구를 중간에 그만두거나 데이터를 제공하지 못했을 때, 결측값을 무시하면 전체 결과가 왜곡될 수 있어요. 그래서 데이터를 추정해서 대신 넣는 방식으로 보완한 거죠.

결과적으로 sotatercept 투여군 6MWD의 imputed median은 34.4m 증가했고, 위약군의 imputed median은 1.0m 증가했어요. Sotatercept 투여군에서 보행거리가 훨씬 더 많이 증가한 것을 볼 수 있어요.

*imputed = 추정된

3. Hodges-Lehmann Location Shift 

Hodges-Lehmann location shift는 두 그룹의 데이터 차이를 계산하는 방법이에요. 각각의 데이터를 쌍으로 비교해서 두 그룹 간의 차이를 모두 구한 후, 그 차이들의 중앙값을 계산해요.  

Hodges-Lehmann 분석은 비모수적 방법이에요. 즉, 데이터가 정규 분포를 따르지 않아도 사용할 수 있어요. 극단값의 영향을 덜 받기 때문에 두 그룹 간의 차이를 안정적으로 보여준다는 장점이 있어요.

Hodges-Lehmann 분석 결과, Sotatercept 투여군은 위약군보다 6분 보행 거리 중앙값이 40.8m 더 길었어요. P-value < 0.001로, 두 그룹 간 차이가 통계적으로 유의한 결과를 보였습니다.

*P-value에 관한 설명은 이전 뉴스레터를 참고해주세요.

Q. Sotatercept의 이상반응(AE) 결과가 궁금해요.

위약군 대비 Sotatercept 투여군에서 더 자주 보고된 이상반응은 다음과 같아요:

중대한 이상반응(Serious Adverse Events, SAE) 중 연구자가 sotatercept와 관련 있다고 판단한 사례는 드물었어요. Sotatercept 투여군과 위약군 모두에서 각각 2명(1.2%)으로 동일했어요.

Sotatercept는 위약 대비 몇 가지 이상반응의 발생률이 높았으나, 대체로 관리 가능한 수준으로 평가되었어요.

Q. 마지막으로 ZENITH 임상시험 관련하여 최근에 좋은 소식이 있다고 들었는데요?

네, 매우 긍정적인 소식이 있습니다!

ZENITH는 중증의 폐동맥 고혈압 환자(WHO 기능등급 III~IV)을 대상으로 진행한 임상 3상이에요. Primary end point(주요 평가지표)는 환자가 처음으로 병이 악화되거나 사망하기까지 걸리는 시간(time to first morbidity or mortality event)이었어요.

지난 11월 말에 발표된 자료에 따르면, ZENITH 중간 분석(interim analysis)에서 sotatercept는 primary end point를 달성하며 압도적인 효능을 입증했어요. 이로 인해 조기 종결이라는 굉장히 이례적인 사례를 남기게 되었습니다.

💡오늘 내용을 정리할게요.

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