희귀 유전질환 Fabry병 치료의 어제, 오늘과 내일 – 국내 제약사도 해낼 수 있을까?

[약디의 뉴스레터] 구독자 여러분 안녕하세요, 약디입니다 :)

앞으로 약 2달 동안 <희귀질환 특집>이 진행될 예정인데요. 한국 희귀질환 시장에서 기대되는 여러 질환을 소개하고, 해당 질환의 치료제 일대기를 톺아보는 시리즈입니다.

✅희귀질환 특집, 이런 점이 추가됐어요!

<희귀질환 특집>의 첫 번째 주제는 Fabry disease(파브리병)입니다.

많은 분들께 생소한 질환일텐데요, 어렵지 않고 쉽고 재미있게 읽으실 수 있도록 최선을 다했습니다. 그럼 시작해보겠습니다!

1. Fabry병은 어떤 질환인가요?

파브리병(Fabry disease)은 X 염색체 유전 질환으로, GLA(α-Galactosidase)라는 효소가 부족한 질환이에요. GLA는 'Gb3(globotriaosylceramide)'라는 특정한 지방을 분해하는 효소예요.

원래 Gb3는 라이소좀(노폐물 처리소 역할을 하는 세포 소기관)에서 GLA에 의해 분해되어야 하지만, Fabry병 환자는 GLA 효소가 제대로 기능을 하지 못하기 때문에 Gb3가 세포 내에 계속 쌓이게 돼요. 

이렇게 축적된 Gb3는 시간이 지나면서 다양한 장기에 손상을 일으킵니다.

① 신경
Gb3가 말초 신경(손과 발로 가는 신경)에 쌓이면서 신호 전달이 제대로 되지 않아요. 이로 인해 손발이 타는 듯한 신경병성 통증이 발생할 수 있어요. 열이나 운동 후에 증상이 악화되기도 해요.

② 신장
Gb3는 신장에서 노폐물을 걸러주는 필터 역할을 하는 '사구체'에 축적돼요. 점점 신장이 손상되면서 단백뇨가 나타나고, 치료하지 않으면 신부전으로 진행될 수 있어요.

③ 심장
Gb3는 심장 근육과 혈관 벽에 쌓이면서 심장을 점점 단단하게 만들어요. 좌심실 비대(심장 근육이 두꺼워지는 현상) 발생 위험이 증가하고, 심장이 피를 제대로 펌프질하지 못해 부정맥, 심부전 같은 합병증이 생길 수 있어요.

④ 혈관
Gb3는 혈관 내피세포(혈관을 감싸는 세포)에 축적되면서 혈관이 딱딱해지고, 혈액 흐름이 원활하지 않게 돼요. 이로 인해 뇌졸중, 고혈압, 말초순환장애 위험이 증가해요.

Fabry병은 남성에게 더 빈번하게 발생하고, 증상도 더 심하게 나타나는 경향이 있어요. 남성은 X 염색체가 하나만 있기 때문에, GLA 유전자에 이상이 있으면 조기에 증상이 나타나요. 반면, 여성은 X 염색체가 두 개라서 일부 GLA 효소의 기능이 남아있을 수 있어요. 그래서 어린 시절엔 증상이 가볍지만, 나이가 들면서 신장·심장 합병증이 생길 위험이 점점 높아져요.

Fabry병은 희귀 질환이지만, 진단이 늦어지는 경우가 많아요. 증상이 모호하고, 특정 증상(ex. 신경 통증)만 부각되어 다른 질환으로 오진되기 쉬워요. 하지만 조기에 치료하면 신장·심장 기능을 보호하고, 진행 속도를 늦출 수 있어요.

2. Fabry병의 표준 치료 요법: ERT (Replagal, Fabrazyme)

20년이 넘는 기간 동안, Fabry병의 표준 치료는 효소 대체 요법(ERT, Enzyme Replacement Therapy)이었어요.

ERT는 Fabry 환자에게서 부족한 GLA 효소를 정맥 주사로 보충하는 방식이에요. 현재 승인된 ERT로는 Replagal(레프라갈, 성분명: Agalsidase alfa)과 Fabrazyme(파브라자임, 성분명: Agalsidase beta)이 있어요.

두 치료제는 같은 효소를 보충하지만, 생산 방식과 투여 용량, 체내 분해 속도에서 차이가 있어요.

✅ 'Agalasidase'란 무엇인가요?

GLA 효소를 재조합 단백질로 만든 치료제를 의미해요. Fabry 치료제에서 'Agalsidase'라는 명칭을 사용하는 이유는 국제 일반명(INN) 체계를 따르기 때문이에요. Agalasidase 뒤에 나오는 접미어 alfa와 beta는 생산 방식의 차이를 반영한 것입니다.

✅ 'Agalsidase alfa'와 'Agalsidase beta'의 차이점은?

두 치료제는 세포 배양 방식에 차이가 있어요. Agalsidase alfa는 인간 섬유아세포에서, Agalsidase beta는 CHO 세포로부터 생산되어요.

✔ 섬유아세포(Fibroblast)란?

✔ CHO 세포(Chinese Hamster Ovary cell)란?

✅ 세포로부터 어떻게 약물로 쓰이는 효소를 만드나요?

💡ERT의 한계점은 무엇인가요?

ERT는 Fabry병 치료의 핵심적인 역할을 하지만, 여러 한계점이 있어요.

1️⃣ 짧은 반감기 → 투여 빈도 잦음

ERT는 체내에서 오래 지속되지 못하고 빠르게 분해돼요. 그래서 일반적으로 2주 간격으로 정맥 주사를 맞아야 해요. 이는 환자들에게 시간적·신체적 부담이 될 수 있고, 치료 지속성을 낮추는 요인이 돼요.

2️⃣ 항체 생성 가능성 → 치료 효과 감소

ERT를 장기간 사용하면, 몸에서 외부 단백질로 인식해 항체가 생성될 가능성이 높아요. 항체가 생기면 ERT가 제대로 작용하지 못하고, Gb3 감소 효과가 줄어들어요. 특히 Agalsidase beta에서 항체 발생률이 더 높다는 보고가 있어요. 

3️⃣ 신경·심장 보호 효과의 한계

ERT는 주로 신장 기능 보호에 초점을 맞추고 있어요. 반면, 통증이나 심장 비대(좌심실 비대증, LVH) 같은 Fabry의 핵심 증상에는 제한적인 효과를 보여요. ERT 효소의 단백질 크기가 커서 혈액-뇌 장벽(BBB, Blood-Brain Barrier)을 통과하지 못하는 것이 주된 이유입니다. BBB는 뇌혈관을 감싸고 있는 특수한 보호막으로, 외부 물질이 뇌로 들어오는 것을 제한하는 역할을 해요.

즉, Fabry병에서 신경계 증상이 지속되는 이유 중 하나가 ERT가 뇌로 전달되지 못하기 때문이라고 할 수 있어요. 따라서 최근에는 더 효과적이고 편리한 치료법이 개발되고 있어요.

새로운 치료제들은 기존 ERT의 한계를 극복하기 위해 경구 치료제, 반감기 연장 ERT, 유전자 치료 등 다양한 방향으로 개발되고 있습니다. 밑에서 더 자세히 알아볼게요.

3. Fabry병 최초의 경구 치료제: Migalastat (Galafold)

ERT는 정맥 주사가 필요하고, 항체가 형성되는 문제가 있다고 말씀 드렸는데요. 이러한 한계를 극복하기 위해 개발된 치료제가 바로 Galafold(갈라폴드, 성분명: Migalastat)입니다.

Migalastat(미갈라스타트)는 Fabry병 최초의 경구 치료제로, 정맥 주사 없이 알약 형태로 복용할 수 있기 때문에 환자들의 치료 부담을 크게 줄인다는 장점이 있어요.

💡Galafold의 작용기전이 궁금해요!

Galafold는 샤페론(chaperone) 역할을 하는 small-molecule이에요. 샤페론이란, 단백질이 올바른 구조를 유지할 수 있게 돕는 물질입니다. 단백질이 제 기능을 하려면 특정한 입체적인 구조(3차원 접힘, folding)를 가져야 하는데, 일부 단백질은 구조가 불안정해서 잘못 접히거나 쉽게 분해될 수 있어요.

Fabry병에서는 GLA 유전자 변이로 인해 GLA 효소 구조가 불안정해지는 문제가 발생해요. 정상적인 GLA는 라이소좀에서 Gb3를 분해하지만, GLA가 잘못 접히면 비정상적인 단백질로 인식하고 없애버리기 때문에 제 기능을 하지 못해요.

Galafold는 구조적으로 불안정한 GLA와 결합하여, 단백질이 안정적인 3차원 구조를 유지할 수 있도록 도와줍니다. 이로 인해 GLA가 분해되지 않고 소포체, 골지체를 거쳐 라이소좀까지 무사히 도달해 정상적으로 Gb3를 분해할 수 있게 돼요.ㅁ

하지만 모든 Fabry병 환자가 Galafold의 효과를 볼 수 있는 것은 아니에요.

Galafold는 특정한 GLA 유전자 변이(amenable mutation)가 있는 환자에게만 효과가 있어요. 여기서 말하는 amenable mutation이란, Galafold가 결합했을 때 효소의 구조가 안정화되어 기능을 회복할 수 있는 변이를 뜻해요. 반면, GLA 유전자에 중대한 결손이 있거나 아예 효소가 생성되지 않는 경우에는 효과가 없어요.

💡Galafold의 주요 임상시험 결과를 정리했어요.

Galafold(성분명: migalastat)의 핵심 임상 연구를 소개할게요. Migalastat의 FDA 승인에 결정적인 역할을 한 FACETS 연구입니다.

FACETS 연구는 Fabry병 환자에서 Migalastat의 효과와 안전성을 평가한 임상 3상 연구예요. 6개월 동안 migalastat과 위약을 비교한 이중 눈가림, 무작위 대조 시험(RCT)으로, 이후 확장 연구를 통해 장기적인 효과를 분석했어요.

Primary endpoint(일차평가지표)는 신장 내 모세혈관(interstitial capillaries)에서 Gb3(=GL-3) 축적이 50% 이상 감소한 환자의 비율이었어요. 연구진은 신장 모세혈관(interstitial capillary) 300개를 분석해, 각각의 혈관에 Gb3가 얼마나 포함되어 있는지를 측정했어요.

연구 초기 분석(primary analysis) 결과, Migalastat 투여군의 41%, 위약군의 28%에서 Gb3 수치가 50% 이상 감소했어요. 하지만 통계적으로 유의한 차이(P=0.30)는 아니었어요. 단순히 "Gb3가 많이 줄어든 환자가 몇 명인가?"를 따졌을 때는 두 그룹 간 뚜렷한 차이를 보이지 않았어요.

그러나 데이터를 더 자세히 분석한 추가 분석(post-hoc analysis)에서는 통계적으로 유의한 결과가 나왔어요. 이번에는 "환자별 Gb3 축적량이 평균적으로 얼마나 변했는지"를 비교했어요.

Migalastat을 6개월 간 복용한 환자군에서는 Gb3 침착 개수가 평균 0.25개 줄어들었고, 위약군에서는 오히려 0.07개 증가했어요(p= 0.008). 또한, 위약을 복용하다가 Migalastat으로 전환한 환자군(12개월 복용)에서도 Gb3가 평균 0.33개 감소하는 변화가 확인됐어요(p=0.01).

또한 Migalastat이 효과를 보일 것으로 예상된 amenable mutation 환자군만 따로 분석했을 때, 신장 조직 내 Gb3 감소 효과가 더욱 뚜렷하게 나타났어요. 반면, Migalastat이 효과를 보이지 않을 것으로 예상된(non-amenable mutation) 환자군에서는 유의한 변화가 없었어요.

안전성 측면에서 Migalastat은 전반적으로 양호한 프로파일을 보였어요. 위약군 대비 Migalastat 투여군에서 흔하게 발생한 이상 반응은 두통과 비인두염이었어요.

연구 기간 동안 심각한 이상 반응(SAE)은 Migalastat 투여군에서 5명, 위약군에서 2명이 발생했어요. 이 중 Migalastat과 관련 가능성이 있는 SAE는 피로와 감각 이상 2건 뿐이었고, 두 증상 모두 같은 환자에게서 발생했지만 자연적으로 회복되었어요.

FACETS 연구의 의의는, Migalastat이 특정 GLA 유전자 변이(amenable mutation)를 가진 Fabry 환자에서 효과적인 대체 치료 옵션이 될 수 있다는 점을 입증한 것이에요. 다만, 모든 Fabry 환자에게 적용될 수 없으며, 치료 전에 유전자 검사를 통해 환자를 선별해야 한다는 점이 중요해요.

4. 차세대 ERT: Elfabrio (Pegunigalsidase Alfa)

Elfabrio(엘파브리오, 성분명: Pegunigalsidase Alfa)는 Fabry병을 치료하기 위한 차세대 ERT이에요. 기존의 ERT(Agalsidase alfa, Agalsidase beta)와 비교했을 때 반감기가 더 길고, 면역 반응(항체 생성)을 줄인 것이 특징이에요.

2023년 FDA와 EMA에서 승인받았으며, 기존 ERT를 대체할 수 있는 새로운 옵션으로 주목받고 있어요. 국내에서는 광동제약이 Chiesi와 계약을 맺고 Elfabrio의 독점 판매∙유통 권리를 획득한 상태입니다. (아직 국내 승인 X)

💡기존 ERT와 비교했을 때, Elfabrio만의 차별점은 무엇인가요?

Elfabrio의 가장 큰 특징은 PEGylation 기술을 활용하여 효소의 반감기를 연장한 점이에요. PEG(Polyethylene Glycol)은 단백질 분자를 감싸 효소의 분해를 늦추고, 더 오랫동안 활성 상태를 유지하도록 도와줘요. 

투여 방식의 경우, 기존 ERT와 동일하게 2주에 한 번 정맥 주사(IV)로 투여하지만, 연장된 반감기로 인해 치료 효과가 보다 안정적으로 유지될 가능성이 커졌어요. 기존 ERT를 장기 투여하는 경우 항체(ADA, anti-drug antibody)가 형성되면서 효소의 효과가 점차 감소하는 문제가 있었는데, Pegunigalsidase Alfa는 단백질 구조를 최적화하여 면역 반응을 줄이고 항체 생성률을 낮춘 것이 장점이에요.

💡Elfabrio의 주요 임상시험 결과는?

BALANCE 연구는 Fabry병 환자에서 차세대 ERT인 Pegunigalsidase Alfa(Elfabrio)와 기존 ERT인 Agalsidase Beta(Fabrazyme)를 비교한 무작위, 이중 눈가림, 임상 3상 시험이에요. 

연구는 2년 동안 진행되었고, 기존에 Agalsidase Beta를 1년 이상 투여받고 있던 Fabry 환자를 대상으로 신장 보호 효과와 안전성을 비교하는 것이 목적이었어요. 연구 대상자는 2:1 비율로 무작위 배정되어, Pegunigalsidase Alfa 또는 Agalsidase Beta를 투여 받았어요.

연구의 Primary endpoint는 연간 eGFR 감소율을 비교하여 Pegunigalsidase Alfa가 Agalsidase Beta 대비 비열등성을 입증하는 것이었어요.

연구 결과, 신장 보호 효과 측면에서 Pegunigalsidase Alfa는 기존 Agalsidase Beta대비 비열등한 결과를 보였어요.

추가 설명)

신뢰구간의 하한값(-2.44)이 비열등성 마진(-3.0)보다 크다.
=> Pegunigalsidase Alfa가 최악의 경우에도 Agalsidase Beta보다 -3.0 이상 나빠지지는 않았다.
=> 신장 보호 효과 측면에서 Pegunigalsidase Alfa는 Agalsidase Beta와 비슷한 수준이다.

안전성 측면에서, 주입 관련 반응(Infusion-related reactions, IRR) 발생률이 Pegunigalsidase Alfa 투여군에서 7.8배 낮았어요(P < 0.0001).

중화항체(Neutralizing Antibody, NAB) 형성률도 Agalsidase Beta군(26%) 보다 Pegunigalsidase Alfa군(15%)에서 더 적게 관찰되었어요. 중화항체란, 특정 단백질(ex. 치료용 효소)의 활성을 차단하는 항체예요.

ERT를 사용할 때, 환자의 면역 체계가 외부에서 투여된 효소를 이물질(antigen)로 인식하고 항체를 만들 수 있어요. 중화항체는 단순히 치료제에 결합하는 것을 넘어, 효소의 활성을 방해하여 치료 효과를 감소 시키는 항체를 의미합니다. 

BALACNE 연구 결과는 Pegunigalsidase Alfa가 기존 ERT와 동등한 신장 보호 효과를 유지하면서도, 주입 관련 부작용이 적어 치료 내약성이 더 우수할 가능성이 있음을 시사해요. 

5. 국내 제약사의 도전: LA-GLA (한미약품 & GC녹십자)

한미약품과 GC녹십자는 기존 ERT의 한계를 보완하기 위해 장시간 작용 효소 LA-GLA(Long-Acting GLA)를 개발 중이에요.

기존 ERT는 2주마다 투여해야 하는 불편함과 항체 형성으로 인한 치료 효과 감소 문제가 있었어요. LA-GLA는 효소의 체내 지속 시간을 늘려 투여 간격을 3~4주로 연장하고, 면역 반응을 줄이는 것을 목표로 해요.

현재 임상 1/2상(NCT04970251)이 진행 중이며, 기존 ERT(Agalsidase beta)와 비교해 반감기, 신장 기능(eGFR), Lyso-Gb3 수치, 항체 형성(ADA) 등을 평가하고 있어요.  

LA-GLA가 성공하면 국내 제약사가 희귀질환 시장에서 독자적인 치료 옵션을 확보할 기회가 될 수 있어요. 또한, Fabry 환자의 치료 편의성을 높이고, 기존 ERT의 한계를 보완할 수 있다는 점에서 향후 임상 결과가 주목됩니다.

한국 희귀질환 시장, 앞으로 어떤 변화가 있을까요?

Fabry병 치료제는 ERT에서 경구 치료제, 그리고 차세대 ERT로 발전하고 있어요. 그렇다면 Fabry병을 포함한 희귀질환 시장 전체는 어떤 방향으로 흘러가고 있을까요?

희귀질환 분야에서 20년 이상의 경험을 가진 창덕님께서, 한국 희귀질환 시장의 트렌드를 분석한 아티클을 공유해 주셨습니다. 아래 질환들에 대한 시장 동향을 알 수 있어요:

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