BNCT로 여는 희망 6월 1호

🏛️암 치료의 기둥 (Pillars of Cancer Care)

American Association for Cancer Research (AACR), Cancer Progress Report (2019)

최근 암 치료의 전략은 하나의 치료로 완치를 기대하기보다, 서로 다른 기전을 가진 치료법들이 상호 보완적으로 작용해 치료 효율을 극대화시키는 방향으로 진화하고 있습니다. 이러한 개념을 암 치료의 기둥, Pillars of Cancer Care라고 부르고 있습니다. 

✔️ 수술(Surgery): 암을 물리적으로 제거하는 가장 직관적인 방법, 고형암에서 사용

✔️ 방사선 치료(Radiotherapy): 전리방사선을 사용해 종양 부위 세포 파괴. 수술이 어려운 위치의 암이나 보조치료로 사용

✔️ 세포독성 항암요법(Cytotoxic Chemotherapy): 빠르게 분열하는 세포를 공격하는 전신 치료법. (예: 시스플라틴, 5-플루오로라실 등)

✔️ 표적치료제(Molecularly Targeted Therapy): 암세포가 가진 특정 유전자나 단백질을 겨냥해 공격하는 정밀 전신 치료법. (예: 베바시주맙, 리툭시맙, 오스모티닙 등)

✔️ 면역요법(Immunotherapy): 환자의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 공격하게 하는 전신 치료법. 최근 가장 빠르게 발전하는 분야. (예: 펨브롤리주맙, 니볼루맙, CAR-T 등)

BNCT 또한, 단회 고선량 정밀 방사선 치료라는 독자적인 무기를 가진 치료이지만, 그 가능성을 극대화하기 위해서는 다양한 요법과의 병용 가능성을 고민해야 합니다.

BNCT와의 병용 가능성💉

BNCT는 방사선 치료의 새로운 형태로, 특히 기존 치료로는 효과가 부족하거나 전통적인 방사선치료는 접근이 제한되는 어려운 위치의 암을 정밀 타격함으로써 부작용을 줄이고 효과를 높일 수 있습니다. 

하지만 BNCT를 포함한 방사선 치료는 멀리 떨어진 전이 병변에는 타격을 줄 수 없어, 국소 치료라는 제한점이 있습니다. 그리고 붕소를 흡수하지 못한 암세포는 중성자에 의한 핵반응을 보이기 어렵죠. 

이런 문제를 해결하기 위해, 세포독성 항암제나 표적치료제를 병용하여 치료 효과를 높이려는 연구가 활발히 진행되고 있습니다.

1️⃣ 세포독성 항암제 

세포독성 항암제는 세포 분열이 활발한 세포에 작용하여 DNA 복제 및 세포 분열 과정을 방해하고, 결국은 세포의 사멸을 유도합니다. 이는 세포독성 항암제가 아래와 같은 능력을 가지기 때문입니다.

✅ 방사선 감수성 증가

방사선치료 전 투여할 경우, DNA 손상을 입히거나 DNA의 복구 능력을 저하시킴으로써 방사선에 더 민감하게 반응하도록 만듭니다. 

✅ 전신 전이 대응

세포독성 항암제는 전신에 작용하는 항암제이기 때문에 전신에 퍼져 있는 암세포, 특히 영상으로는 아직 발견할 수 없는 미세전이(Micrometastasis)에 대응할 수 있습니다.

이러한 능력 덕분에 세포독성 항암제와 방사선치료를 병용하는 동시 항암화학방사선요법 (Concurrent Chemoradiotherapy, CCRT)이 다학제간 병용요법을 통한 유효성 향상의 대표적인 사례입니다. 방사선의 국소 항암 효과를 높이고, 혹시나 존재할지 모르는 전이 암세포에도 작용하는 것이죠. 

2️⃣ 표적치료제

표적치료제는 특정 분자나 신호전달 경로를 표적으로 하여 암세포의 성장, 분화, 생존을 억제하는 약물입니다. 분류하는 방식은 작용 기전, 표적 분자 등에 따라 다양하게 나뉠 수 있습니다. 

표적에 따라 분류하자면, 

작용기전에 따라 분류하자면, 

이러한 표적치료제는 아래와 같은 능력으로 BNCT와 상호보완할 수 있습니다. 

✅ 종양 혈관 환경 조절 

일부 표적치료제는 VEGF, PDGFR 등 혈관 성장 인자를 억제하여 비정상적으로 확장된 종양혈관을 일시적으로 안정시킵니다. 이를 통해 종양 조직 내의 혈류와 투과성을 개선하여 붕소의약품 등의 약품들이 종양 내 더 넓고 균일하게 침투할 수 있죠. 

✅ 방사선 저항성 기전 차단 

EGFR, mTOR 등의 경로는 종양세포의 DNA 복구 능력과 방사선 저항성에 관여하는데요, 해당 경로를 억제하는 표적치료제와 병용할 시 BNCT로 인한 DNA 손상을 더욱 효과적으로 일으켜 암세포 사멸을 유발할 수 있습니다. 

🧪실제로 어떤 연구들이 진행되고 있을까요? 

이렇듯 BNCT의 효능과 안전성을 더욱 더 높이기 위해서, 많은 연구들이 진행되고 있습니다. 대표적으로 세포독성 항암제인 테모졸로미드, 단클론항체인 베바시주맙과 BNCT의 병용요법에 대해서 말씀드리겠습니다. 

☑️ 테모졸로미드 (Temozolomide, 상품명 테모달)

기존 항암제로서 BNCT 에 시도된 항암제로는 테모졸로미드가 대표적입니다. 이 약물은 알킬화제 계열의 경구용 세포독성 항암제로, 암세포의 DNA의 복제를 방해하고 복구하지 못하게 함으로써 세포사멸을 유도합니다. 특히 대부분의 항암제는 혈관-뇌 장벽(BBB)를 통과하지 못해 뇌종양에 효과적으로 도달하기 어렵지만, 테모졸로미드는 소분화 알킬화제로 뇌종양 조직에 도달할 수 있습니다. 

이로 인해 교모세포종과 같은 고등급 뇌종양에서 방사선치료와 병용하는 표준 치료약으로 자리잡았죠. 

이러한 특징은 BNCT와 병용했을 때 유사한 시너지 효과를 얻을 수 있음을 밝히고 있습니다. 

✔️ 방사선 민감도 증가 

DNA의 손상을 유발하는 항암제와 DNA 이중가닥 파괴를 유도하는 BNCT를 병용하면 이중작용으로 암세포의 DNA 복구능력을 손상시켜 사멸 가능성을 증대시킬 수 있습니다. 

일본 오사카에서 새로 다형성 교모세포종으로 진단받은 환자를 대상으로 BNCT와 방사선치료, 그리고 테모졸로미드를 적용하는 임상시험이 진행되었습니다. 이 연구에 새로 진단받은 교모세포종 환자 32명이 등록되었고, 환자들의 중앙생존기간은 21.1개월, 2년 생존률은 45.5%에 달했습니다. 테모졸로미드로 동시 항암화학 방사선 요법을 받고 보조 항암화학요법을 받은 환자(Stupp study)의 중앙생존기간 14.6개월에 비교하여 의미있는 생존기간을 보인 셈이죠.

또한, 테모졸로미드가 혈관 뇌 장벽을 넘어설 수 있는 항암제임을 이용하여 붕소를 포함하는 테모졸로미드 유사체를 합성 및 연구되고 있습니다. 이 새로운 형태의 화합물은 동물실험에서 확인된 바에 따르면 일반적으로 사용하는 붕소의약품(BPA) 대비 65% 더 높은 종양 감소 효과를 나타냈습니다. 

☑️ 베바시주맙(Bevacizumab, 상품명 아바스틴)

베바시주맙은 대표적인 단클론항체로, 혈관내피세포 성장인자(VEGF-A)에 결합하여 종양의 신생혈관 형성을 억제합니다. 종양은 빠르게 성장하기 위해 많은 혈관을 필요로 하여 다량의 VEGF를 분비하는데, 베바시주맙이 경로를 차단하여 암세포에 산소와 영양이 공급되는 것을 막고, 종양의 성장을 억제하는 효과를 보이죠. 

이러한 특징은 BNCT와 병용했을 때, BNCT 후 발생할 수 있는 이상사례를 완화시켜 BNCT의 안전성을 높일 수 있는 병용요법으로 주목받고 있습니다. 

✔️ 가성진행(pseudoprogression) 예방 

가성진행이란 방사선이나 면역요법을 진행한 뒤 MRI에서 병변이 커지거나 조영이 증강되는 것처럼 보이지만, 실제로는 진행이 아니라 일시적인 염증, 부종, 괴사 반응인 경우를 말합니다. 특히 뇌에 전이된 암이나, 뇌종양을 치료할 때 자주 발생하죠. 이는 치료 후 손상된 뇌조직에서 VEGF를 방출하면서 혈관 신생을 유도하고 투과성을 증대시키기 때문입니다. 이런 염증 반응이 누적되면, 결국은 뇌조직이 괴사하는 현상까지 발생하는데, 이는 뇌압의 상승, 신경학적 증상 등을 일으켜 환자 상태를 급격히 악화시킬 수 있습니다. 

이때 베바시주맙이 VEGF를 억제하고 혈관의 반응을 차단하면 혈관을 정상화시켜 부종과 염증 반응을 억제하고, 결론적으로는 뇌조직의 괴사 발생이나 확산을 방지할 수 있습니다. 

실제로 BNCT와 베바시주맙을 병용하기 위한 많은 연구가 진행되고 있습니다. 지난 2022년, 일본의 연구용 원자로를 이용한 BNCT 치료 후 1~4주 뒤 저용량의 베바시주맙을 2~3주 간격으로 투여한 임상시험의 결과가 발표되었습니다.

베바시주맙을 투여하는 동안에는 증상을 동반하는 가성진행이나 방사선 괴사는 보고되지 않았습니다. 가장 많이 발생한 부작용은 탈모(25명, 100%)였으며, Grade 3 이상의 이상사례는 Grade 3의 단백뇨(4명, 16%), Grade 5의 수막염 (1명, 4%), 급성 심근경색 (1명, 4%)이었습니다. 

이전 뉴스레터에서 설명드린 BNCT 교모세포종 2상 임상시험(JG002)의 결과, 그리고 베바시주맙 단독 임상시험(JO22506) 결과와 비교해 보면, 아래와 같습니다. 

적은 환자수를 기반으로 한 연구라는 한계에도 불구하고 BNCT에 베바시주맙을 병용하였을 때 가성진행이나 방사선 괴사에 대한 위험을 낮추면서 생존기가에 있어서 이점을 보일 수도 있음을 보여주었습니다.

📖BNCT Library

오늘도 많은 논문 기반 결과들을 전달해드렸는데요, 이러한 결과가 확인된 논문에 대해서 아래 링크를 눌러보시면 더 자세히 확인해보실 수 있습니다. 🔗

(1) BNCT와 테모졸로미드의 병용요법: Kawabata S, Miyatake S, Hiramatsu R, Hirota Y, Miyata S, Takekita Y, Kuroiwa T, Kirihata M, Sakurai Y, Maruhashi A, Ono K. Phase II clinical study of boron neutron capture therapy combined with X-ray radiotherapy/temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme--study design and current status report. Appl Radiat Isot. 2011 Dec;69(12):1796-9. doi: 10.1016/j.apradiso.2011.03.014. Epub 2011 Mar 21. PMID: 21459588.

(2) 붕소를 포함한 테모졸로미드 유사체의 비임상 연구: Xiang J, Ma L, Gu Z, Jin H, Zhai H, Tong J, Liang T, Li J, Ren Q, Liu Q. A Boronated Derivative of Temozolomide Showing Enhanced Efficacy in Boron Neutron Capture Therapy of Glioblastoma. Cells. 2022 Mar 31;11(7):1173. doi: 10.3390/cells11071173. PMID: 35406737; PMCID: PMC8998031.

(3) BNCT 단독 임상시험 (일본 교모세포종): Kawabata S, Suzuki M, Hirose K, Tanaka H, Kato T, Goto H, Narita Y, Miyatake SI. Accelerator-based BNCT for patients with recurrent glioblastoma: a multicenter phase II study. Neurooncol Adv. 2021 May 20;3(1):vdab067. doi: 10.1093/noajnl/vdab067. PMID: 34151269; PMCID: PMC8209606.

(4) 베바시주맙 단독 임상시험 (일본 교모세포종): Nagane M, Nishikawa R, Narita Y, Kobayashi H, Takano S, Shinoura N, Aoki T, Sugiyama K, Kuratsu J, Muragaki Y, Sawamura Y, Matsutani M. Phase II study of single-agent bevacizumab in Japanese patients with recurrent malignant glioma. Jpn J Clin Oncol. 2012 Oct;42(10):887-95. doi: 10.1093/jjco/hys121. Epub 2012 Jul 27. PMID: 22844129; PMCID: PMC3448378.

(5) BNCT와 베바시주맙의 병용요법: Motomasa Furuse, Shinji Kawabata, Masahiko Wanibuchi, Hiroyuki Shiba, Koji Takeuchi, Natsuko Kondo, Hiroki Tanaka, Yoshinori Sakurai, Minoru Suzuki, Koji Ono, Shin-Ichi Miyatake, Boron neutron capture therapy and add-on bevacizumab in patients with recurrent malignant glioma, Japanese Journal of Clinical Oncology, Volume 52, Issue 5, May 2022, Pages 433–440, https://doi.org/10.1093/jjco/hyac004

🖐️마무리하며

오늘 소개해 드린 BNCT의 병용 가능성은 실제 임상 현장에서 점점 더 현실이 되어 가고 있습니다. 여러분의 현장에서는 BNCT를 어떻게 바라보고 계신가요?

다음 뉴스레터에서는 BNCT와 종종 비교되는 다른 입자치료법들, 양정자치료와 중입자치료를 비교하여 차별점과 공통점을 살펴보겠습니다.