BNCT로 여는 희망 5월 2호

🧐임상시험에서 어떤 지표를 봐야 하나요?

BNCT 임상시험 결과를 해석할 때에는 일반 항암치료와 마찬가지로 다음과 같은 주요 지표들을 살펴보면 좋습니다.

🟨유효성 평가 지표

유효성(Efficacy)란 해당 치료법이 얼마나 질병 조절이나 치료에 효과를 보일 수 있는지 비교할 수 있는 지표를 말합니다. 이런 주요 지표들은 아래와 같이 기간이나 비율, 통계치를 활용해서 비교할 수 있습니다.

이 중, 객관적 반응률(ORR), 무진행 생존기간(PFS), 질병 조절률(DCR)은 종양의 양상에 대한 평가를 기반으로 분석됩니다. 이런 종양의 성장이나 치료 반응 등 양상에 대해 판단하는 기준을 바로 '종양반응평가 기준'이라고 하는데요, BNCT의 주요 대상질환에 대한 기준들을 살펴보자면, 다음과 같습니다. 

✅ RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor) 

RECIST는 두경부암을 포함한 대부분의 고형암에 사용되는 종양반응평가 기준으로, CT혹은 MRI 등 영상에서 종양의 직경 변화를 수치로 측정하죠. 

✅ RANO Criteria (Response Assessment in Neuro-Oncology) 

RANO는 뇌종양 에서 사용되는 대표적인 평가기준입니다. 뇌종양은 종양 주변부의 부종으로 인해서 종양 평가에 어려움이 있습니다. 그래서 MRI와 같은 영상에서의 종양 크기 변화, 주변부 부종, 스테로이드 사용 여부 및 신경학적 상태 등을 종합하여 평가합니다.

✅ Modified RANO (mRANO) & RANO 2.0 Criteria

mRANO및  RANO 2.0은 RANO의 개정판으로, 면역치료나 방사선 이후에 발생하는 가성진행(pseudoprogression) 현상을 고려하여 개발되었습니다. 

가성진행은 베바시주맙 등의 면역치료나 방사선치료 이후에 발생하는 괴사와 같이 치료 후 초기 영상에서 일시적으로 종양이 커진 듯 보이는 현상을 말합니다. RANO에서는 이런 가성진행을 '질병의 진행'이라고 판단하기 때문에 실제 치료 효과를 반영하지 못하는 한계점이 있었지만, mRANO & RANO 2.0 은 이런 일시적 변화는 질병진행으로 간주하지 않고 일정 기간 후 재확인을 통해서 가성 진행인지, 진짜 진행인지 판단합니다. 

🟦안전성 평가 지표

안전성(Safety)이란 해당 치료법에서 어떤 부작용이 자주 일어나는지, 얼마나 많이 발생하는지를 평가하는 지표입니다. 대표적인 것이 이상사례인데요, 이상사례는 의약품을 투여하거나 사용하는 중 바람직하지 않고 의도되지 않은 징후나 증상 또는 질병을 말합니다. 이상사례는 일반적으로 미국의 NCI의 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Event)라는 기준에 따라서 Grade 1~5등급으로 나뉩니다. 

이런 기준과 주요 지표들을 알아두고 임상시험 논문을 살펴보면, 맥락과 결과를 훨씬 이해하기 쉬워집니다. 이 뒤에는 설명드린 용어들을 기반으로 말씀드릴텐데요, 잘 기억해 주세요.

그럼 이제 실제 임상시험 결과를 찾아볼까요?

🌏BNCT 임상시험, 적응증 별로 알아보기

이전 뉴스레터에서 말씀드렸듯, 대표적인 BNCT의 적응증은 재발성 두경부암과 재발성 뇌종양(교종)입니다. 또한 1951년부터 임상시험을 진행했기 때문에 상당히 많은 수의 임상시험이 있습니다. 이 중 많은 수는 원자로를 기반으로 진행되었습니다.

Zhou T, Igawa K, Kasai T, Sadahira T, Wang W, Watanabe T, Bekku K, Katayama S, Iwata T, Hanafusa T, Xu A, Araki M, Michiue H, Huang P. The current status and novel advances of boron neutron capture therapy clinical trials. Am J Cancer Res. 2024 Feb 15;14(2):429-447. doi: 10.62347/HBBE6868. PMID: 38455422; PMCID: PMC10915318.

이번 뉴스레터에 소개해 드릴 임상시험은 이런 기준으로 선정하여 소개해 드리도록 하겠습니다. 

✔️ 가속기 기반

✔️ 재발성 두경부암과 재발성 뇌종양 대상

✔️ 2010년 이후에 진행된 임상시험

다만, 가속기 기반의 임상시험 결과가 논문으로 공개된 건은 일본에서 진행된 임상 뿐이라, 이 점 양해 부탁드립니다.

1️⃣ 재발성 두경부암 임상시험 (일본)

JHN002 임상시험은 국소재발성 두경부암 환자 21명을 대상으로 2016년 6월부터 2018년 2월까지 시행된 2상 임상시험입니다. BNCT를 시행한 후 3개월까지는 매 30일마다 추적관찰을 수행했고, 이후 2년까지 3개월마다 추적관찰을 진행하였습니다. 만약 환자가 중도탈락할 경우, 생존 데이터만 수집했습니다.

21명의 환자 중 8명은 편평세포암(Squamous Cell Carcinoma) 환자였고, 다른 13명 환자는 비편평세포암(Non-Squamous Cell Carcinoma) 환자였습니다. 이렇게 환자를 나누어 통계를 한 데에는 두경부암의 특성에 있는데요, 편평세포암의 경우 비편평세포암에 비해 진행이 빠르고 국소재발이 잦기 때문입니다.

추가적인 장기 생존 관찰을 위해 JHN002 Look-up study가 진행되었는데요, 이는 질병의 진행이 확인되기 전 환자가 임상시험을 종료하거나 중도탈락하게 되면 그 대상자의 국소 무진행생존(Locoregional Progression-Free Survival, LRPFS)와 재발까지의 시간(Duration of Recurrence, DOR)을 평가하였습니다.

Boron neutron capture therapy using cyclotron-based epithermal neutron source and borofalan (10B) for recurrent or locally advanced head and neck cancer (JHN002): An open-label phase II trial Hirose, Katsumi et al. Radiotherapy and Oncology, Volume 155, 182 - 187

편평세포암 환자의 2년 생존률은 58%였으며, LRPFS의 중앙값은 11.5개월이었습니다. DOR 중앙값은 11.9개월로 확인되었습니다. 비편평세포암 환자의 2년 생존률은 100%였으며, LRPFS의 중앙값은 확인되지 않았습니다. 마찬가지로 DOR 중앙값 또한 확인되지 않았습니다.  재발이 절반 이하의 환자에서 발생한 경우, 중앙값을 확인할 수 없기 때문입니다.

가장 빈번하게 관찰된 치료 관련 이상사례는 탈모증(95%), 고아밀라아제혈증(86%), 메스꺼움(81%)이었고, 이하선염과 턱밑선염은 각각 67%, 33%의 환자에서 확인되었습니다. BNCT와 관련하여 Grade 4 이상의 이상사례는 없었습니다.

2️⃣ 재발성 편평세포암 환자 대상 후향적 연구

일본에서 2020년 3월 BNCT가 승인된 이후, 재발성 두경부암 환자들이 치료를 받았습니다. 다만 BNCT의 승인에 큰 기여를 했던 JHN002 임상시험은 예후가 양호한 축에 속하는 비편평세포암 환자를 더 많이 모집하였기 때문에 임상적으로 한계가 있었습니다.

이에 추가적인 후향적 분석이 진행되었는데요, 승인된 BNCT로 치료받은 대상자들의 예후와 안전성을 파악한 것입니다. 2020년 5월부터 2021년 2월까지 일본에서 BNCT로 치료 받은 초기 환자 47명을 조사하였습니다.

유효성 분석에서 51%의 대상자가 완전관해(CR)을 보였으며, 74%의 ORR이 확인되었습니다. 1년 무질병 생존율(Disease free-survival)은 34.6%, 2년 무질병 생존률은 26.6%로 확인되어 국소재발이나 원격전이가 발생함을 알 수 있었지만, 1년 생존율은 86.1%, 2년 생존율은 66.5%로 높은 생존율을 보여주었습니다. 

3️⃣ 재발성 교종 임상시험 (일본)

JG002 임상시험은 오사카 의료센터에서 재발성 악성 신경교종 환자 27명을 대상으로 2016년 2월부터 2018년 6월까지 BNCT가 시행되었습니다. BNCT를 시행한 후 1년 간 유효성과 안전성을 평가했고, 이후 최대 2년까지 생존 평가를 진행했습니다.

Kawabata S, Suzuki M, Hirose K, Tanaka H, Kato T, Goto H, Narita Y, Miyatake SI. Accelerator-based BNCT for patients with recurrent glioblastoma: a multicenter phase II study. Neurooncol Adv. 2021 May 20;3(1):vdab067. doi: 10.1093/noajnl/vdab067. PMID: 34151269; PMCID: PMC8209606.

2021년에 발행된 논문에 따르면, 임상시험 진행 당시 확인된 1년 생존률은 79.2%이며, OS 중앙값은 18.9개월이었습니다. RANO 기준에 따라 평가한 6개월 무진행 생존률은 5.3%이고, PFS 중앙값 은 0.9개월이었습니다.

일본에서 진행되었던 베바시주맙에 대한 임상시험(JO22506)에서 확인된 1년 생존률 34.5%와 mOS 10.5개월과 비교하였을 때 BNCT의 생명 연장 효과를 확인할 수 있었습니다. 

이렇게 명확한 생명 연장 효과에도 불구하고, RANO 기준에 따라 평가한 반응률은 3.7%에 그쳤습니다. 이는 RANO 기준에서는 BNCT로 인하여 발생한 뇌부종이나 방사선 괴사 등으로 인해 종양의 바깥 경계가 넓어지는 것처럼 보이는 가성 진행을 질병의 진행과 구분할 수 없기 때문이라고 판단하고 있습니다.

치료와 관련되어 가장 많이 발생한 이상사례는 고아밀라아제혈증(81.5%), 탈모증(66.7%), 뇌부종(48.1%)였습니다. 중대한 이상사례 중 가장 흔히 발생한 것은 뇌부종으로, 4명의 환자에게서 발생했지만 치료와 관련되어 사망한 사례는 없었습니다. 전반적으로 수용할 수 있을 만한 안전성 프로파일이었다고 평가하고 있습니다.

Summary

자주 발생하는 이상사례는 고아밀레이즈혈증, 탈모증, 이하선염과 턱밑샘염, 뇌부종으로 확인되었습니다. 

진행 중이거나, 아직 공개되지 않은 임상시험은?

최근 전 세계적으로 가속기 기반 BNCT(붕소중성자포획치료) 시설이 빠르게 확산되며, 다양한 암종을 대상으로 한 임상시험이 활발히 진행 중입니다.

핀란드 헬싱키대학교병원은 '25년 5월 서양인 대상 최초의 가속기 기반 BNCT 임상시험을 절제 불가능한 국소 재발 두경부암 환자들을 대상으로 시작했습니다. 대만과 중국에서는 두경부암 및 뇌종양을 대상으로 한 임상시험이 진행 중이며, 일본에서는 교모세포종 등 고등급 뇌종양에 대한 BNCT 임상연구가 활발히 이루어지고 있습니다.

이러한 글로벌 움직임은 BNCT의 치료 가능성과 적용 범위를 확장시키는 중요한 전환점이 되고 있습니다.

📖 BNCT Library

이번 회차에서 다룬 임상시험에 대한 논문들에 더해, 이전에 진행된 원자로 기반 임상시험에 대해 총망라한 논문도 여기에 함께 모아보았습니다. 링크를 통해 자세한 내용을 알아보세요. 

(1) 가속기 기반 임상시험 

(2) BNCT 임상시험 총망라

🖐️ 마무리하며

BNCT는 전 세계적으로 다양한 암종을 대상으로 임상경험과 과학적 근거를 축적해 나가고 있으며, 그 결과로 BNCT가 새로운 치료옵션으로서 두각을 드러낼 수 있는 가능성을 분명히 보여주고 있습니다. 

다음 뉴스레터에서는 BNCT의 치료 효과를 극대화하고 안전성을 높이기 위한 다학제적 접근 전략과 병용 치료 사례를 중심으로 흥미로운 정보를 전달해드리도록 하겠습니다.

다음 호에도 많은 관심 부탁드려요!