폐가 굳어 숨쉬기가 버거워져..11년 만에 등장한 특발성 폐섬유증 신약, Nerandomilast

"폐가 점점 굳어 숨쉬기가 버거워요."

특발성 폐섬유증(Idiopathic Pulmonary Fibrosis, 이하 IPF)은 숨 쉬는 것 자체가 고통이 되는 질환입니다. 폐 조직이 흉터처럼 딱딱하게 굳어 섬유화(fibrosis)가 진행되고, 한 번 손상된 폐 기능은 다시 회복되지 않는 만성 진행성 희귀 질환이에요.

Gemini 나노 바나나로 생성한 가상의 IPF 환자 이미지

무려 11년 만에 새로운 계열의 IPF 치료제가 등장했습니다. 그 주인공은 베링거인겔하임(Boehringer Ingelheim)이 개발한 Jascayd(자스케이드), 성분명 Nerandomilast(네란도밀라스트)예요. 2025년 10월 7일에 FDA 승인을 받은 따끈따끈한 신약입니다.

1. 특발성 폐섬유증(IPF)은 어떤 질환인가요?

특발성 폐섬유증(IPF)은 폐가 만성적으로 굳어가는 질환으로, 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD)이라는 큰 범주에 속해요. ILD는 폐포와 모세혈관 사이의 얇은 조직(간질)에 염증이나 손상이 생기는 여러 질환군을 통틀어 말하는데, 그중에서도 IPF는 섬유화가 점진적으로 진행되고, 원인을 특정할 수 없어 ‘특발성(idiopathic)’이라는 명칭이 붙었어요. 주로 50세 이상의 고령층에서 발생합니다.

Adapted from. Nerandomilast mechanism of action.
Boehringer Ingelheim HCP Portal.

IPF의 대표적인 증상은 1~2년에 걸쳐 서서히 악화되는 운동 시 호흡 곤란과 지속적인 마른 기침이에요. 질환이 진행되면 산소 부족으로 손가락 끝이 둥글게 변하는 곤봉지(clubbing) 소견이 나타날 수 있어요. 이러한 증상들은 비특이적이라 초기에는 노화나 단순 호흡기 질환으로 오해되기 쉽기 때문에 진단이 늦어지는 경우도 많습니다.

안타깝게도 IPF는 예후가 매우 나쁜 질환이에요. 진단 후 평균 생존 기간이 약 3~5년에 불과할 정도로 진행 속도가 빠르고, 말기에는 폐 이식 외에 근본적인 치료 선택지가 거의 없어요. 폐 이식 후에도 5년 생존율이 약 50~60% 수준이고, 이식을 기다리는 중에 사망하는 환자도 많아요. 조기 발견이 매우 중요한 질환입니다.

2. 기존에는 어떤 방식으로 IPF를 치료했나요?

지금까지 IPF 치료는 질환의 진행 속도를 늦추고 증상을 완화하는 데 초점을 맞춰왔어요. 폐 섬유화 과정을 되돌리거나 멈출 수 있는 강한 disease-modifying therapy(DMT)가 없기 때문입니다. 

2014년부터 오랫동안 IPF 치료제는 Nintedanib(닌테다닙)과 Pirfenidone(피르페니돈) 두 가지뿐이었어요. 두 약물은 모두 항섬유화제(anti-fibrotic agent)로, 폐가 굳는 섬유화의 진행 속도를 늦추는 약입니다.

Adapted from. ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline

Nintedanib은 섬유화를 촉진하는 여러 성장 신호(PDGF·FGF·VEGF)를 동시에 차단하는 다중 티로신 키나아제 억제제(TKI)예요. 티로신 키나아제(tyrosine kinase)는 세포가 자라는 데 필요한 ‘성장 신호’를 켜주는 단백질인데, nintedanib은 이런 신호들이 과도하게 작동하는 것을 막아 섬유화가 더 진행되는 것을 억제합니다. Pirfenidone은 폐가 굳어지는 섬유화 과정에서 핵심적으로 작동하는 성장인자인 TGF-β의 신호전달을 낮춰요. 이 두 약물은 쉽게 말해 “섬유화를 진행시키는 신호를 억제하는 약”이라고 할 수 있어요.

참고로, 과거에는 IPF에 스테로이드를 사용하기도 했지만 효과 대비 부작용 위험이 높아 지금은 표준 치료에서 제외되었어요. 다만 급성 악화 상황에서는 예외적으로 고용량 스테로이드를 고려하기도 합니다.

💡왜 새로운 IPF 치료제가 필요했나요?

기존 항섬유화제는 FVC 감소 속도를 유의미하게 늦출 수 있지만, 이미 진행된 섬유화를 되돌리거나 질환의 경과 자체를 바꾸지는 못해요.

약물 부작용도 치료 순응도를 떨어뜨리는 중요한 문제입니다. Nintedanib은 심한 설사 및 간효소 상승 부작용이 흔하고, Pirfenidone은 오심·구토와 광과민반응이 자주 보고돼요. 장기간 복용이 필요한 IPF 치료제 특성상 이런 부작용은 환자들이 약을 꾸준히 복용하는 것을 어렵게 만들어요.

또한 환자마다 질환 진행 속도와 악화 양상이 크게 달라 예측이 쉽지 않고, 특히 급성 악화가 발생하면 예후가 급격히 나빠지는 문제도 여전히 해결되지 않은 과제입니다.

3. Nerandomilast는 어떻게 IPF를 치료하나요?

먼저 IPF의 병태생리에 대해 알아볼게요. 원인이 정확히 규명된 것은 아니지만, 유력한 가설은 이렇습니다.

이렇게 축적된 ECM은 폐를 점점 더 딱딱하게 만들고, 가스교환 기능을 떨어뜨려요. 결국 폐손상 → 염증 반응 → 섬유화 → 추가 손상이라는 악순환이 반복되는 것이죠.

Adapted from. Nerandomilast mechanism of action.
Boehringer Ingelheim HCP Portal.

Nerandomilast는 이 악순환의 중요한 축인 PDE4B라는 효소를 선택적으로 억제하는 약이에요.

PDE4B는 섬유화와 염증 반응을 조절하는 2차 전달자인 cAMP를 분해하는 효소인데, nerandomilast가 PDE4B를 억제하면 cAMP 농도가 높아지고, 그 결과 섬유화를 촉진하는 성장인자와 염증성 사이토카인의 분비가 감소합니다.

Adapted from. Nerandomilast mechanism of action.
Boehringer Ingelheim HCP Portal.

4. Nerandomilast의 임상시험 결과가 궁금해요!

IPF 환자를 대상으로 nerandomilast의 효과와 안전성을 평가한 핵심 임상시험은 FIBRONEER-IPF 연구입니다. Nerandomilast가 IPF 치료제로 승인받는 데 결정적인 역할을 한 임상 3상 시험이에요. 지금부터 FIBRONEER-IPF 연구의 설계와 주요 결과를 살펴볼게요.

BI 1015550은 Nerandomilast의 코드명

FIBRONEER-IPF 연구 결과는 2025년 5월 NEJM에 발표되었어요.

[NEJM 원문 보러가기]

💡FIBRONEER-IPF 연구는 어떻게 설계되었나요?

FIBRONEER-IPF 연구는 총 1,177명의 성인 IPF 환자를 대상으로 진행된 무작위, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 임상 3상 시험이에요. 환자들은 위약군, nerandomilast 9 mg 하루 두 번 복용군, nerandomilast 18 mg 하루 두 번 복용군에 1:1:1 비율로 무작위 배정됐어요.

*이중 눈가림과 위약 대조 시험에 관한 설명은 이전 뉴스레터에 나와있어요.

이 연구의 중요한 특징 중 하나는, 전체 환자의 약 78%가 이미 기존 항섬유화제(Nintedanib 또는 Pirfenidone)를 복용하고 있었다는 점입니다. 실제 진료 환경을 반영해 기존 치료를 유지한 상태에서 nerandomilast가 추가로 도움이 되는지도 함께 평가했다고 볼 수 있어요.

💡어떤 사람들이 연구에 참여했는지 더 자세히 알려주세요.

참여자들의 포함 및 배제 기준은 다음과 같아요. 그리고 여기엔 분명한 의도가 담겨 있어요.

우선, 40세 이상이면서 국제 진단 기준에 따라 IPF로 확진된 환자만 참여할 수 있었어요. IPF 진단이 까다로운 만큼 정확한 환자군을 선별하기 위해 HRCT 스캔 및 UIP 패턴 결과도 확인했어요. 
* HRCT는 폐를 정밀하게 촬영하는 CT 검사이고, UIP 또는 probable UIP 패턴은 IPF에서 전형적으로 나타나는 섬유화 소견을 의미합니다.

폐 기능 기준(FVC ≥45%, DLCO ≥25%)을 둔 이유는 질병이 너무 진행된 환자는 제외함으로써 치료 효과를 공정하게 평가하기 위함입니다. 말기 IPF 환자는 약물의 영향보다 질환 자체의 급격한 악화가 더 크게 작용할 수 있어서 약물 효과를 정확하게 판단하기 어렵거든요. 어느 정도 폐 기능이 남아 있는 환자를 대상으로 해야 약의 효과를 객관적으로 측정할 수 있어요.

배경 치료와 관련된 조건도 중요한 의미가 있어요. 기존 항섬유화제를 이미 복용 중인 환자는 최소 12주 이상 용량 변화 없이 안정된 상태여야 했는데, 이는 기존 치료의 영향이 일정하게 유지된 상태에서 nerandomilast의 추가 효과를 제대로 평가하기 위함이에요. 반대로 배경 치료를 받고 있지 않던 환자는 최소 8주 이상 약을 복용하지 않은 상태거나 아예 배경 치료 경험이 없어야 했어요. 이전 약물의 잔여 효과가 결과에 영향을 미치지 않게 하기 위함입니다.

배제 기준(활성 혈관염, 심한 우울·자살 사고, 강한 면역조절제 사용 등)은 약물의 안전성 평가를 방해하거나, 결과 해석을 어렵게 만드는 요인을 제거하기 위한 조치예요. 예를 들어 강력한 면역조절제를 복용하는 환자는 염증·면역 반응이 지나치게 변동할 수 있어 nerandomilast의 순수한 효과를 보기 어렵고, 심각한 정신질환 위험이 있는 환자는 임상시험의 안전성과 윤리성 측면에서 포함하기 어려워요.

결국 이 포함·배제 기준들은 모두 치료 효과를 정확하게 평가할 수 있는 ‘동질적인 IPF 환자군’을 만들고, 동시에 안전성을 확보하기 위한 장치라고 이해할 수 있어요.

💡연구의 주요 결과 지표는 무엇이었나요?

임상시험에서 primary endpoint(일차 평가변수)는 치료 효과를 확인하기 위해 가장 우선적으로 설정하는 핵심 지표예요. 임상시험의 성공 여부도 대부분 이 지표를 기준으로 평가됩니다.

FIBRONEER-IPF 연구의 primary endpoint는 52주 동안 FVC의 변화량(mL)이었어요. FVC(forced vital capacity, 강제폐활량)는 최대한 숨을 들이마신 뒤 강하게 내쉴 수 있는 공기량을 말하는데, 시간에 따른 FVC 감소량은 IPF의 폐기능 저하와 질환 진행을 평가할 때 가장 널리 사용되는 지표입니다.

한편, secondary endpoint는 primary endpoint만으로는 충분히 설명되지 않는 치료 효과를 보완적으로 보기 위한 지표예요. 여기에 'composite'이라는 용어가 붙으면 여러 임상 사건을 묶어서 하나의 큰 평가변수로 해석한다는 뜻입니다.

FIBRONEER-IPF 연구에서는 1)급성 악화, 2)호흡기 원인으로 인한 입원, 3)사망이라는 세 가지 사건 중 어느 하나라도 처음 발생하기까지 걸린 시간(time to first event)을 key secondary composite endpoint로 설정했어요. 폐 기능 변화뿐 아니라 임상적으로 의미 있는 악화가 실제로 얼마나 늦춰지는지도 함께 평가했습니다.

💡Primary Endpoint 결과는 어땠나요?

결론부터 말하자면, nerandomilast는 위약 대비 FVC 감소를 통계적으로 유의하게 늦췄어요.

1년 동안 위약군의 FVC는 평균 170 mL 감소한 반면, nerandomilast 복용군에서는 FVC가 더 적게 감소했어요.

Adapted from. JASCAYD 홈페이지

Nerandomilast 9mg, 18mg 두 용량 모두 통계적으로 의미 있는 차이를 보였고, 특히 18 mg군의 효과는 하위그룹에서도 일관되게 관찰된 것이 인상적인 결과였어요.

그런데 여기서 짚고 넘어갈 점이 있는데요. 

Nerandomilast 9 mg 투여군의 경우, pirfenidone을 배경 치료로 사용한 하위그룹에서는 유의미한 FVC 감소 효과가 나타나지 않았다는 것입니다. 

반면 nerandomilast 18 mg 투여군은 nintedanib, pirfenidone, 또는 항섬유화제 미사용 하위그룹 모두에서 위약 대비 유의한 FVC 보호 효과가 유지됐어요.

JASCAYD® (nerandomilast tablets). Prescribing Information.

이는 약효가 용량에 따라 차이를 보일 가능성이 있으며, 18 mg 용량이 다양한 배경 치료 상황에서도 보다 안정적인 경향을 보였다는 점을 시사합니다.

추가로 덧붙이자면, IPF 환자는 보통 1년에 150~200 mL씩 폐 기능이 줄어드는 것으로 알려져 있어요. 이런 자연 경과를 고려했을 때 수십 mL라도 FVC 감소폭이 줄었다는 건 nerandomilast가 폐 기능 보존에 기여했다고 볼 수 있어요.

💡안전성 프로파일은 어땠나요?

Nerandomilast는 전체적으로 PDE4 억제제 계열에서 기대되는 범위의 부작용 패턴을 보였어요. 가장 흔한 이상반응은 설사였고, 체중 감소·식욕 감소·메스꺼움도 비교적 흔하게 보고되었어요. 설사 부작용은 특히 nintedanib을 병용한 환자군에서 더 많이 발생했습니다. 이 외에도 상기도 감염, COVID-19, 우울감 등 비위장관계 이상반응도 일정 비율로 관찰되었어요.

JASCAYD® (nerandomilast tablets). Prescribing Information.

이상반응으로 인한 치료 중단률은 위약군(11%) 대비 nerandomilast 투여군(9 mg군 12%, 18 mg군 15%)에서 더 빈번하게 발생했으며, 가장 흔한 nerandomilast 투약 중단 사유는 설사였습니다. 

5. 마지막으로 FIBRONEER-IPF 연구 결과의 아쉬운 점이 있다면?

FIBRONEER-IPF는 대규모로 잘 설계된 연구이고, efficacy 측면에서 일차 평가변수를 달성했지만, 아쉬운 결과들도 있습니다.

첫 번째, 용량별 효과의 일관성 부족이에요. Nerandomilast 18 mg은 여러 하위그룹에서 비교적 안정적인 FVC 보존 효과를 보였지만, 9 mg에서는 그렇지 못했어요. 특히 pirfenidone을 배경 치료로 사용한 nerandomilast 9 mg 투여군에서는 유효성이 확인되지 않았다는 점이 FDA 자료에 명시되어 있어요.

두 번째, key secondary endpoint에서 통계적 유의성을 확보하지 못했어요. 연구에서는 급성 악화, 호흡기 원인으로 인한 입원, 사망 중 첫 번째 사건이 발생하기까지의 시간을 key secondary composite endpoint로 설정했어요.

이 ‘임상적 악화 사건’에 대한 위험비(Hazard Ratio, HR)는 다음과 같았습니다:

JASCAYD® (nerandomilast tablets). Prescribing Information.

HR이 1보다 크면 일반적으로 약물군에서 사건 발생 위험이 더 높다는 의미로 해석할 수 있지만, 이번 결과에서는 두 용량 모두 신뢰구간이 1을 포함하고 있어 통계적으로 유의하지 않았어요. 즉, 임상적 악화 사건 발생 위험 측면에서 위약군과 nerandomilast 투여군 간에 뚜렷한 차이가 없었다고 해석할 수 있습니다.

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